嘧啶衍生物制造技术

提供了下式（Ｉ）的化合物，其中，Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８和Ｒ９如权利要求１所述，所述化合物用于其中ＺＡＰ－７０和／或Ｓｙｋ抑制发挥作用的疾病或由与ＦＡＫ相关的信号级联功能障碍引起的疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
嘧啶衍生物 本申请是中国专利申请03806101. 5的分案申请，原申请的申请日是2003年3月 14日，专利技术名称是“嘧啶衍生物”。本专利技术涉及嘧啶衍生物，涉及它们的生产方法、它们用作药物的用途，以及涉及包 含它们的药物组合物。 更具体地，本专利技术在第一方面提供了游离形式或盐形式的式I化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>其中，X为=CR0-或=N-；RqW, R3和R4中的每一个独立地是氢；轻基；C「C8烷基；C2_C8链烯基；C3-C8烧 基；c3-c8环烷基-C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基K1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基 C1-C8烷基；任选地在环上可以被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C1-C8烷氧基羰基取代的芳基 C1-C8焼基；或R3和R4及与它们连接的氮和碳原子一起形成5到10元杂环，并额外地包含1、 2或3个选自N、0和S的杂原子；或R1、R2和R3中的每一个独立地是卤素、卤代-C1-C8烷基K1-C8烷氧基、卤 代-C1-C8烷氧基、羟基C1-C8烷氧基K1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；芳基；芳基C1-C8烷氧基； 杂芳基；杂芳基-C1-C4烷基；5到10元杂环；硝基；羧基；c2-c8烷氧基羰基；c2-c8烷基羰 基；-N(C1-C8 烷基)C (0) C1-C8 烷基；-N(Riq) R11 ；-CON(Riq) R11 ；-SO2N(Riq) R11 ；或-C1-C4-亚烷 基-SO2N(Riq) R11 ；其中Rki和R11中的每一个独立地是氢；羟基；C「C8烷基;C2_C8链烯基； C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基K1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷 基；羟基C1-C8烷基；(C1-C8烷基)-羰基；任选地可以在环上被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或 C2-C8烷氧基羰基取代的芳基C1-C8烷基；或5到10元杂环；或R1和R2和与它们连接的C-原子一起形成芳基或包含一个或两个选自N、0和S 的杂原子的5到10元杂芳基；或R5和R6中的每一个独立地是氢；卤素；氰基A-C8烷基；商代-C1-C8烷基而-(8链 烯基；C2-C8炔基；C3-C8环烧基；C3-C8环烧基C1-C8烧基；C5-C10芳基C1-C8烧基； R7、R8和R9中的每一个独立地是氢；羟基；crc8烷基；c2-c8链烯基；卤代-C1-C8烷 基；C1-C8烧氧基；C3-C8环烧基；C3-C8环烧基C1-C8烧基；芳基C1-C8烧基； -Y-R12，其中Y是一直接键或0，且R12是一个取代的或未取代的包含1、2或3 个选自N、0和S的杂原子的5、6或7元杂环；羧基、(C1-C8烷氧基)_羰基；-MCm烷 基)-CO-NR10R11 ；-CONRioR11 ；-N (Riq) (Rn) ；-SO2N (Riq) R11 ；R7 和 R8 或 R8 和 R9，分别和与它们连 接的碳原子一起形成包含选自N、0和S的1、2或3个杂原子的5或6元杂芳基；或5或6元碳环。任何芳基可以是苯基、萘基或1，2，3，4_四氢化萘基，优选苯基。杂芳基是芳香族 杂环，如5或6元芳香杂环，其任选地缩合到1或2个苯环和/或别的杂环上。 任何杂环可以是饱和的或不饱和的，并任选地缩合到1或2个苯环和/或别的杂 环上。杂环或杂芳基的实例包括例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、嘌呤 基、嘧啶基、N-甲基-氮杂-环庚烷-4-基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3,4-四氢喹啉 基、苯并噻唑基、噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、2，3-二氢化茚 基、噁二唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。优选的杂环或杂芳基是吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡 咯烷基、吡啶基、N-甲基-氮杂-环庚烷-4-基、噻唑基、咪唑基和四唑基。当R7和R8或R8和R9和与其连接的碳原子一起形成5或6元碳环时，此环可优选 地为环戊基或环己基。卤代-烷基是其中一个或多个H被卤素取代的烷基(如CF3)。任何烷基或烷基部分可以是直链或支链。CV8烷基优选地是Cy烷基。CV8烷氧基 优选地是Ci_4烷氧基。任何烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可以(除非 另作说明)未被取代或被一个或多个选自卤素；OH A-C8烷基A-C8烷氧基；硝基；氰基； COOH ；氨基甲酰基；C(NH2) = NOH ；-N(R10)R11 ；C3-C6环烷基；3到7元杂环；苯基；苯基-(^4 烷基；5或6元杂芳基的取代基取代。当烷基、烷氧基或链烯基被取代时，其取代基优选地 位于末端C原子上。当杂环或杂芳香环被取代(如上面公开的)，取代可以在一个或多个环 碳原子和/或环氮原子(如果存在)上。环氮原子上的取代基的实例是，例如CV8烷基、氨 基甲酰基、-C (NH2) = Ν0Η,-NR10R11, C3_6环烷基或苯基-(^4烷基，优选地是烷基、C3_6环 烷基或苯基-C 1-4焼基。优选地取代的烷基或烷氧基(如R7)是其末端C原子被OH、CV4烷氧基或杂环取 代的烷基或烷氧基。当Rki或R11是5到10元杂环时，它可以是例如噻唑基。卤素可以是F、Cl、Br或I。优选地，至多R1、! 2或R3其中之一是CONRiqR11或SO2NRiqR11,更优选地为SO2NRiqR1115本专利技术化合物可以以游离形式或盐的形式存在，例如与如有机或无机酸(例如三 氟乙酸或氢氯酸)形成的加成盐，或当它们包含羧基基团时，例如通过和碱(例如碱金属的 盐，如钠、钾或取代的或非取代的铵盐)反应而可获得的盐。在式I中，独立地、共同地或以任何组合或亚组合方式优选地具有下列意义(a) X 是=CR0;(b)R°是氢；卤素(如Cl) ；C1-C4烷基(如甲基或乙基)；CV4烷基(如甲氧基)；优 选氢；(C)R1是氢、卤素(如Cl或F) ；OH5C1-C8烷基(如甲基或乙基)；取代的C^8烷基 (如末端OH取代的烷基)；-SO2N (Rltl) R11 ；-N (C1^4烷基)C (O)C^4烷基；环上N原子任选 地被取代(当可能时)的5或6元杂环K1-C8烷氧基(如甲氧基)；芳基(如苯基)；或和 R2及与R1和R2连接的C-原子一起形成5到10元芳基或杂芳基，后者包含1或2个氮原 子；(d) R2是氢；羟基、C1-C8烷基(如甲基或乙基)；取代的CV8烷基(如末端OH-或Ci_4-烷氧基取代的CV8烷基)；Ci_8烷氧基A-C4烷氧基C1-C8烷氧基；-CON(Rltl) R11 ；-SO2N(R10) R11 ；或和R1及R1和R2连接的C-原子一起形成5到10元芳基或杂芳基，后者 包含1或2个氮原子；(e)R3是氢；卤素(如Cl、Br)；羟基K1-C8烷基(如甲基或乙基)；取代的C1-C8烷 基(如末端OH取代的Ci_8烷基)；羧基；CONRioR11 ；-SO2N (R10)R11 ；环氮原子(当可能时)任 选地被取代的5或6元杂环；或和R4及与R3和R4连接的N和C原子一起形成6元杂环。(f) R4是氢；或和R3及与R3和R4连接的N本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离形式或盐形式的式Ⅰ化合物，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｘ是＝ＣＲ↑［０］－；　　Ｒ↑［０］是氢；　　Ｒ↑［２］是－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１０］）Ｒ↑［１１］；　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］中的每一个独立地是氢；羟基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）－羰基；－Ｎ（Ｃ↓［１－８］烷基）－ＣＯ－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］；－ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］；－Ｎ（Ｒ↑［１０］）（Ｒ↑［１１］）；－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１０］）Ｒ↑［１１］；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］，分别和与它们连接的碳原子一起形成包含选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的１、２或３个杂原子的５或６元杂芳基；或５或６元碳环；　　其中任何烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可以未被取代或被一个或多个选自卤素；ＯＨ；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基；硝基；氰基；ＣＯＯＨ；氨基甲酰基；Ｃ（ＮＨ↓［２］）＝ＮＯＨ；－Ｎ（Ｒ↑［１０］）Ｒ↑［１１］；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；３到７元杂环；苯基；苯基－Ｃ↓［１－４］烷基；５或６元杂芳基的取代基取代。氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；任选地在环上可以被羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、羧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基取代的芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；　　或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］中的每一个独立地是卤素、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基；芳基；芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基；杂芳基；杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；５到１０元杂环；硝基；羧基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基羰基；－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；－Ｎ（Ｒ↑［１０］）Ｒ↑［１１］；－ＣＯＮ（Ｒ↑［１０］）Ｒ↑［１１］；或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１０］）Ｒ↑［１１］；其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］中的每一个独立地是氢；羟...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R巴特里，G森克，NG库克，R杜塔勒，G托马，A冯马特，本田敏幸，松浦直子，野野村和彦，大森治，梅村一郎，K欣特尔丁，C帕帕耶奥尔尤，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]