【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物中间体及化学合成，特别涉及一种双吲哚甲烷结构及其合成方法和应用。
技术介绍
1、双吲哚甲烷类结构广泛存在于许多天然产物及药物分子中，在医药、农药方面具有重要的应用价值，例如分子bis-indolylmethane具有双吲哚甲烷骨架，其具有显著的抗肿瘤活性；含有双吲哚甲烷骨架的天然产物fluevirines e显示出对五种细胞系hl-60,a-549,smmc-7721,mcf-7and sw480的抑制作用；另外，含酚羟基双吲哚甲烷分子a具有开发为抗癌药物的巨大潜力。
2、
3、然而，在构建双吲哚甲烷类骨架分子的反应中，大多使用价格昂贵、环境污染、有毒的反应溶剂。例如使用乙腈等为反应溶剂，价格昂贵且毒性高(eur.j.med.chem.,2018,143,1604-1615；arch.pharm.res.2012,35,949-954；mol.divers.2013,17,595-604)。双吲哚甲烷类结构具有显著的生物活性，具有开发为抗肿瘤药物的巨大潜力。上述已报道方法虽可合成双吲哚甲烷类结构，但是成本高，毒性大。目前没有构建双吲哚甲烷类化合物的绿色高效合成方法，开发绿色高效的双吲哚甲烷类骨架的合成方法对药物开发具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的旨在针对现有技术的不足，提供了一种具有生物活性的双吲哚甲烷类结构及其合成方法和应用。本专利技术提供的双吲哚甲烷类骨架将为药物开发提供新的模型分子。本专利技术提供的双吲哚甲烷类骨架的
2、本专利技术的技术方案是这样实现的：
3、双吲哚甲烷类骨架，其结构式如式1所示：
4、
5、式1中，r1为氢、烷基、苄基、烯丙基、炔丙基中任意一种，式1所示的r1中所述烷基优选为碳原子数目为1～3的烷基；r2为烷基、烷氧基、卤素中任意一种，式1所示的r2中所述烷基优选为碳原子数目为1～3的烷基；r3为烷氧基、芳基，式1所示的r3中所述烷氧基优选为碳原子数目为1～3的烷氧基；优选的，式1中，r1为氢、甲基、苄基、烯丙基、炔丙基中任意一种；r2为甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子中任意一种；r3为甲氧基、苯环中任意一种；其中，r1、r2、r3彼此相同或者不同，各自独立地表示取代基。
6、本专利技术涉及的化合物可以以一种或者多种立体异构体的形式存在。各种异构体包括互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体等。这些异构体以及这些异构体的混合物均在本专利技术的保护范围内。
7、基于同一个专利技术构思，本专利技术还提供了双吲哚甲烷类骨架的合成方法，本专利技术的合成工艺路线图如图1所示，包括以下步骤：
8、将对甲苯磺酰基保护的色胺与取代的苯甲醛在绿色溶剂中混合均匀，酸性条件下，在50～90℃条件下反应，制得双吲哚甲烷类类化合物；
9、其中，上述含有对甲苯磺酰基保护的色胺合成子的结构式如式2所示：
10、
11、式2中，r1为氢、烷基、苄基、烯丙基、炔丙基中任意一种，式2所示的r1中所述烷基优选为碳原子数目为1～3的烷基；r2为烷基、烷氧基、卤素中任意一种，式2所示的r2中所述烷基优选为碳原子数目为1～3的烷基；优选的，式2中，r1为氢、甲基、苄基、烯丙基、炔丙基中任意一种；r2为甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子中任意一种；其中，r1、r2彼此相同或者不同，各自独立地表示取代基。
12、其中，上述含有取代的苯甲醛骨架合成子的结构式如式3所示：
13、
14、式3中，r3为烷基、烷氧基、卤素中任意一种，式3所示的r3中所述烷基优选为碳原子数目为1～3的烷基；优选的，式3中，r3为甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子中任意一种。
15、可通过薄层色谱法检测上述反应情况，待反应完毕进行纯化，得到双吲哚甲烷类化合物的纯化产物。
16、上述反应过程具体为：
17、含有对甲苯磺酰基保护的色胺合成子在酸性性条件下对取代的苯甲醛进行亲核反应，生成中间体i，然后在酸性条件下脱水生成碳正离子中间体ii，再与另一分子的对甲苯磺酰基保护的色胺合成子发生傅克烷基化反应，得到双吲哚甲烷类化合物。合成原理路线具体如下：
18、
19、优选的，如上所述的合成方法，在80℃条件下反应。
20、如上所述的合成方法，所述含有取代的苯甲醛与对甲苯磺酰基保护的色胺合成子的摩尔比为1：(1～3)。优选的，所述含有取代的苯甲醛与对甲苯磺酰基保护的色胺合成子的摩尔比为1：2.2。
21、如上所述的合成方法，所述溶剂为所述溶剂为乙醇、丙酮、叔丁醇、二氯乙烷、三氟乙醇或二氯甲烷。
22、如上所述的合成方法，所述溶剂的用量为：每摩尔含有对甲苯磺酰基保护的色胺合成子添加10～25l溶剂。优选的，所述溶剂的用量为：每摩尔含有对甲苯磺酰基保护的色胺合成子添加10l溶剂。
23、如上所述的合成方法，所述酸性催化剂在反应前加入，所述催化剂为路易斯酸。优选的，所述催化剂为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸中任意一种。
24、如上所述的合成方法，所述酸性催化剂的用量为20～100mol％。优选的，所述催化剂的用量为30mol％。
25、基于同一个专利技术构思，本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的双吲哚甲烷类骨架及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶体、共晶体、互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物或前药，和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。本专利技术对所述载体、稀释剂、赋形剂并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的适用于药物组合物的载体、稀释剂、赋形剂。
26、基于同一个专利技术构思，本专利技术还提供了双吲哚甲烷类骨架在制备治疗癌症、动脉粥样硬化、结核、心血管疾病、癫痫、精神类疾病、帕金森、阿尔茨海默症的药物中的应用。
27、本专利技术的有益效果是：
28、1、本专利技术在温和的条件下，通过多步连续反应，绿色高效合成了双吲哚甲烷类骨架，本专利技术的技术方案为双吲哚甲烷类骨架提供了经济、绿色、简洁的合成方法，首次通过绿色溶剂乙醇，实现了双吲哚甲烷类骨架的高效构建。
29、2、本专利技术发展了一种高效合成含有多个官能团的双吲哚甲烷类化合物的方法，提供了双吲哚甲烷类骨架的化合物库，为药物开发提供了新的模型分子。
30、3、本专利技术为具有良好生物活性的双吲哚甲烷类骨架的绿色高效构建提供了实验依据，具有很好的实践意义和应用价值。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.双吲哚甲烷类骨架，其特征在于，其结构式如式1所示：
2.根据权利要求1所述的双吲哚甲烷类活性骨架的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述含有取代的苯甲醛与对甲苯磺酰基保护的色胺合成子的摩尔比为1：(1～3)。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇、丙酮、叔丁醇、二氯乙烷、三氟乙醇或二氯甲烷。
5.根据权利要求2或5所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂的用量为：每摩尔含有对甲苯磺酰基保护的色胺合成子添加10～25L溶剂。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂在反应前加入，所述催化剂为路易斯酸。
7.根据权利要求2或7所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为20～100mol％。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的双吲哚甲烷类生物活性骨架及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶体、共晶体、互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物或前药，和药学上可接受的载体、稀释剂、
9.双吲哚甲烷类生物活性骨架在制备治疗癌症、动脉粥样硬化、结核、心血管疾病、癫痫、精神类疾病、帕金森、阿尔茨海默症的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.双吲哚甲烷类骨架，其特征在于，其结构式如式1所示：
2.根据权利要求1所述的双吲哚甲烷类活性骨架的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述含有取代的苯甲醛与对甲苯磺酰基保护的色胺合成子的摩尔比为1：(1～3)。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇、丙酮、叔丁醇、二氯乙烷、三氟乙醇或二氯甲烷。
5.根据权利要求2或5所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂的用量为：每摩尔含有对甲苯磺酰基保护的色胺合成子添加10～25l溶剂。
6.根据权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋晓沛，李帅帅，卢玮，王亮，王新宇，
申请(专利权)人：青岛农业大学，
类型：发明
国别省市：
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