具有稳定正ζ电势的眼用水包油型乳剂制造技术

眼用水包油型乳剂，其包含胶体颗粒，该胶体颗粒具有被界面膜包围的油核，所述乳剂包含至少一种阳离子剂、至少一种非离子表面活性剂，所述乳剂具有正ζ电势并且满足ζ电势稳定性测试Ａ的要求。制备所述乳剂的方法。选自镜片、眼贴片、植入物、插入物的输送设备，所述设备含有本发明专利技术的乳剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及眼用阳离子水包油型乳剂，其具有长期保持为正的ζ电势。“眼用乳剂”指适合眼部应用的并且可能具有药物作用或美容作用的乳剂。本专利技术的乳剂具有长时间保持为正的ζ电势，就是说，所述乳剂是长期稳定的。根据产品在指明的期限内及其储存和使用期间(即，其货架时间)，其保持与制造时相同的特性和特征的程度定义稳定性。稳定性测试的目的是提供药物物质或药物产品的质量在受到诸如温度、湿度和光等多种环境因素的影响下，是如何随时间变化的证据，并且使得推荐储存条件、建立重复测试周期和货架时间成为可能。尽管实时稳定性研究包括评价那些最终影响药物有效期的因素，但是这些研究费时且费用高昂。通常，使用加速的稳定性研究来预测药物产品的货架时间。这些加速研究将所述系统置于温度40℃下至少6个月。为了通过建立降解途径并且鉴定可能的降解产物来了解所述系统的内在稳定性机理，并且因此调整使用的分析过程，申请人开发了应力稳定性测试，在该测试期间，乳剂在指定时长期间经受温度80℃的极端条件。然后使用数学外推，例如阿伦尼乌斯方程计算产品的预测货架时间。阿伦尼乌斯方程在药物稳定性测试中的应用是简单明了的。在等温法中，将被研究的系统储存在若干个高温下，其它条件固定。过度的热暴露加速降解，并且因此使得能够在较短的时间内确定速率常数。最近几年，水包油型乳剂，特别是具有亚微细粒大小的液滴的乳剂(上下文中称为“亚微细粒乳剂”)的重要性不断增加，特别是作为输送疏水药物的介质。然而，稳定乳剂，包括亚微细粒乳剂，可能是本领域技术人员关心的问题。稳定乳剂的一种已知方法是赋予液滴表面静电荷，其导致小滴排斥和较少的小滴合并。由于它们的离子特性和偶极特性，分散在溶液中的胶体颗粒带电。本领域中将此电荷称为“ζ电势”，此电荷可以是负的或正的，负的导致阴离子乳剂，正的产生阳离子乳剂(Klang et al.，Pharm.Dev.Technology 2000，5，521-532)。ζ电势是颗粒间排斥或吸引的程度(Washington，Adv.Drug Deliv.Reviews 1996，20131-145)的衡量。文献中报道的亚微细粒乳剂制剂通常基于卵磷脂、非离子或离子表面活性剂和诸如蔬菜油等油的组合，所述卵磷脂是从天然来源获得的具有不同组成的磷脂的混合物。卵磷脂通常包含主要组分磷脂酰胆碱、带负电的磷脂和带正电的磷脂，磷脂酰胆碱在很宽的pH范围内是中性的，带负电的磷脂例如磷脂酰丝氨酸和磷脂酸，带正电的磷脂例如磷脂酰乙醇胺。作为它们的组成的结果，在大多数现有的基于磷脂的乳剂中，胶体颗粒带负电。加入足量的阳离子剂可以反转此表面电荷并且产生正电胶体，如它们的ζ电势所反映的，其中所述阳离子剂例如硬脂胺、油胺、壳聚糖、{N--N，N，N-三甲基铵(DOTAP)或其它(Rabinovich-Guilatt et al.，Chem Phys Lipids 2004，1311-13；Liu et al.，Pharm.Res.1996，131856-1860，Klang et al.，Int.J.Pharm.1996，13233-44)。在所有的含磷脂胶体中(例如脂质体或乳剂)，观察到长时间后ζ电势显著下降，这是由于磷脂水解成为游离脂肪酸(Zuidam and Crommelin，JPharm Sci 1995，841113-1119)，其可以成为给药后毒性副作用的来源(Varveri et al.，J.Photochem.Photobiol.A 1995，91121-124)。在阳离子磷脂胶体中，ζ电势的下降证明该系统不是完全化学稳定的(Tamilvanan et al.，STP Pharma Sciences 2001，11421-426))，并且在一些情况下可能导致制剂的物理不稳定，该物理不稳定由液滴大小所反映。例如，在蓖麻油豆油相中含有0.25-1.5％壳聚糖、0-1.5％磷脂、0-2.5％泊洛沙姆(poloxamer)的壳聚糖阳离子制剂中，只有含有泊洛沙姆和壳聚糖的制剂在高压灭菌中显示良好的稳定性，而壳聚糖和磷脂的共同存在导致该乳剂在灭菌中的不稳定。根据作者，带正电的壳聚糖和带负电的磷脂之间的相互作用导致由油滴的合并引起的围绕油滴的乳化膜受损(Int.J Pharm.1999，183175-84)。进一步评价这些乳剂的抗微生物活性，以用于粘膜或肠胃外给药(Eur.J.Pharm.Biopharm.2002，53115-23)。特别感兴趣的是以下关于用于局部眼部给药的阳离子型乳剂的专利美国专利第6,007,826号公开了水包油型乳剂，其包含具有带正电的界面膜的胶体颗粒。该界面膜由阳离子型脂质(0.05-3％重量比)、磷脂(0.5-3％)和非离子型表面活性剂(0.05-3％)组成，所述阳离子型脂质例如C10-C14伯烷基胺(公开的是硬脂胺或油胺)、C10-C24伯链烷醇胺或三甲基甘氨酸胆固醇酯(cholesterol betainate)，所述非离子型表面活性剂选自泊洛沙姆、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。保持油的浓度在3-20％的范围内。美国专利第6,007,826号的乳剂ζ电势对热应力不稳定(参见Tamilvanan et al.，STP Pharma Sciences 2001，11421-426和下文给出的实施例12)。Benita和Lambert的美国专利第6,656,460号描述了通过局部使用阳性亚微细粒乳剂治疗干眼疾病状态的方法，所述乳剂含有0.1-0.5％的磷脂、0.5-2％的诸如泊洛沙姆的乳化剂以及苯扎氯铵作为防腐剂。因为这些制剂含有0.1至0.5％重量比的磷脂，所以预期它们的ζ电势在80℃时下降(参见实施例12)。尽管一些现有乳剂可能显示良好的液滴大小的物理稳定性，但是依然需要物理稳定的阳离子型眼用乳剂，该乳剂不含有足量的任何怀疑影响长时间ζ电势的物质，同时显示眼部给药的良好耐受性。怀疑影响ζ电势的物质可能是磷脂，以及经过储存成为带负电的任何物质。影响长时间ζ电势的物质的含量必须是，在任何时间，乳剂中正电荷的量在负电荷的量之上。本专利技术中长时间(overtime)的意思是超过1年的持续时间，优选超过2年，更优选超过3年。在本专利技术中，如果乳剂满足任何测试A至D的要求，那么相信所述乳剂具有长时间不受影响的ζ电势。本专利技术中的“良好耐受性”指治疗益处和眼部不舒适的比例是患者所接受的，优选与安慰剂或0.9％NaCl溶液相似。通常接受为了显示良好的眼部耐受性，制剂中的阳离子含量不应超过0.1％，优选不超过0.05％，并且更优选不超过0.03％。显示0.1％或0.3％w/v的诸如硬脂胺或油胺的伯胺对于眼部给药是安全的(Klang et al.，J.Pharm.Pharmacol.1994，46986-993)。健康监管机构允许将浓度高至约0.03％的诸如苯扎氯铵、苯度溴铵和苄索氯铵的季胺用于眼部给药(Furrer et al.，Eur.J.Pharm.Biopharm.2002，53263-280)。尽管在乳剂中存在重要含量的阳离子剂可能通过消除出现的负电实体来长时间成功保持稳定的正ζ电势(参见实施例13)，这些乳剂与用于眼部组合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
眼用水包油型乳剂，其包含胶体颗粒，所述胶体颗粒具有被界面膜包围的油核，所述乳剂包含至少一种阳离子剂，至少一种非离子表面活性剂，所述乳剂具有正ζ电势并且满足ζ电势稳定性测试Ａ的要求。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞弗兰巴格，贝蒂菲利普斯，劳拉拉比诺维奇吉拉特，格雷戈里朗贝尔，让塞巴斯蒂安加里格，
申请(专利权)人：诺瓦加利制药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]