【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及用于药物递送的透皮系统。更具体地，本专利技术涉及这样的透皮系统和方法，其用于透皮施用低剂量的雌激素，特别是乙炔雌二醇，单独或与孕激素(例如诺孕曲明)组合。
技术介绍
1、目前用于预防怀孕的主要药物方法之一涉及以透皮系统的形式向绝经前妇女施用雌激素和孕激素的组合，例如，透皮贴剂或膜。使用固体口服剂型，例如片剂或胶囊，所需避孕剂的使用已得到很好的发展。
2、然而，尽管透皮系统在增强患者依从性方面比固体口服剂型具有优势，但围绕使用透皮系统递送避孕剂的参数还没有被很好地理解。目前，只有ortho-和透皮系统被美国fda作为新药申请批准用于预防怀孕。
3、第一个避孕贴剂ortho-于2001年获得批准，并标有每天35微克(mcg)乙炔雌二醇(ee)和150mcg诺孕曲明的递送速率；是ortho-的通用等效品。透皮系统标记为每天30mcg乙炔雌二醇/120mcg左炔诺孕酮的递送速率。
4、和ortho-以及现在的的标签都被美国fda要求包含黑盒警告(black-box warning)。2011年，ortho-标签进行了修订，以警告消费者与口服避孕药相比，静脉血栓栓塞事件(vte)的风险更高。该标签进一步指出，增加雌激素暴露可能会增加严重不良事件的风险，包括静脉血栓栓塞。于2020年获得批准，标签中带有当前警告。当前警告提醒，使用或透皮系统禁用于bmi>30的女性，因为与bmi较低的女性相比，发生vte的风险可能更高。因此，自2020年以来，bmi>30的女性一直无法使用透皮系统进行
5、透皮系统具有与速释口服固体剂型截然不同的药物递送机制。在透皮系统中，活性剂直接穿过表皮层并被吸收到血流中。另外，活性剂从透皮系统的释放通常被设计成随时间相当恒定，使得活性剂的血浆利用率稳定且恒定。
6、然而，口服剂型如片剂或胶囊的药代动力学特征通常反映了与胃肠道中药物降解相关的两个不同事件。第一个事件通常涉及活性剂血液水平的“峰值”出现，反映了活性剂从片剂中的初始快速溶解和/或崩解。峰值之后是一条更平坦的线，最终减少到零，这是由于片剂侵蚀时活性剂的吸收相对较慢。因此，活性剂的血浆水平在一天中变化很大。
7、此外，尽管速释避孕片的给药方案是每天一个片剂或胶囊，但是避孕透皮系统每次施用每个膜或贴片可释放乙炔雌二醇/孕激素组合整整七天。因此，虽然透皮避孕系统能在七天内递送相对平稳的乙炔雌二醇和诺孕曲明血浆水平，但是避孕片或胶囊将提供避孕剂的七种不同的药代动力学峰值水平和谷值水平。
8、由于不同剂型提供的药代动力学特征存在差异，片剂或胶囊中使用的乙炔雌二醇的量不能预测每日可通过透皮系统递送的有效乙炔雌二醇的量。
9、因此，提供一种具有减少量的用于预防怀孕的激素的透皮系统(例如，透皮膜或贴剂)将是有益的。还期望提供一种透皮递送系统，其能够以一致的速率稳定地递送避孕激素，该速率在长时间内不会发生很大变化。
技术实现思路
1、本申请提供透皮系统(例如透皮膜或贴剂)以及通过单独或与孕激素例如诺孕曲明联合施用的有效的低剂量雌激素，特别是乙炔雌二醇来预防排卵的方法。
2、在一些实施方案中，存在一种用于向有需要的患者释放避孕药的透皮系统，该透皮系统包括背衬和接触该背衬的基质，该基质被配置成释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素给患者。在一些实施方案中，雌激素(例如，乙炔雌二醇)可以在透皮系统(例如，透皮膜或贴剂)中作为唯一的活性药物成分。在一些实施方案中，雌激素(例如，乙炔雌二醇)可以与孕激素(例如，诺孕曲明)一起存在于透皮系统(例如，透皮膜或贴剂)中。
3、在各种实施方案中，本申请提供了一种向有需要的患者提供避孕的方法。本申请中描述的方法包括将透皮系统施用于患者的皮肤，所述透皮系统包括背衬和接触背衬的基质，所述基质被配置为释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素给患者。
4、在一些实施方案中，存在制备透皮系统的方法，该方法包括将约0.1mg至约0.396mg的乙炔雌二醇或替代性雌激素的治疗等效物与粘合剂混合以产生透皮系统，其中透皮系统被配置为释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素给患者。
5、在一些实施方案中，存在一种用于向有需要的患者释放避孕药的透皮系统，该透皮系统包括背衬和接触该背衬的基质，所述基质被配置为释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素给患者。
6、在一些实施方案中，存在一种向有需要的患者提供避孕的方法，该方法包括向患者的皮肤施用透皮系统，该透皮系统包括背衬和接触该背衬的基质,所述基质被配置为释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素给患者。
7、在一些实施方案中，有一种制作透皮系统的方法，该方法包括将约0.21mg至约0.48mg的雌激素与粘合剂混合并将其应用到透皮系统，其中透皮系统被配置为向患者释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素。
8、在一些实施方案中，有一种向有需要的患者提供雌激素的透皮系统，该透皮系统包括背衬和与背衬接触的基质，该基质配置成向患者释放约4mcg/天至约28mcg/天雌激素，其中雌激素是透皮系统中唯一的活性药物成分。
9、在一些实施方案中，存在一种向有需要的患者提供雌激素的方法，该方法包括向患者的皮肤应用透皮系统，该透皮系统包括背衬和接触该背衬的基质，该基质被配置为向患者释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素，其中雌激素是透皮系统中唯一的活性药物成分。
10、在一些实施方案中，存在一种制备透皮系统的方法，该方法包括将约0.21mg至约0.48mg的雌激素与粘合剂混合并将其应用于透皮系统,其中该透皮系统被配置为向患者释放约4mcg/天至约28mcg/天雌激素，并且雌激素是透皮系统中唯一的活性药物成分。
11、在一些实施方案中，存在一种用于抑制有需要的患者排卵的方法，该方法包括提供用于向有需要的患者释放雌激素的透皮系统，所述透皮系统包括背衬和接触所述背衬的基质，所述基质被配置为向患者释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素并将所述透皮系统应用于患者的皮肤。
12、在一些实施方案中，存在用于向有需要的患者释放避孕药的透皮系统，该透皮系统包含背衬和接触背衬的基质，该基质被配置为向患者释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素，其中，人类女性患者的怀孕被阻止，并且该人类女性患者的体重指数(bmi)小于30kg/m2。
13、在一些实施方案中，存在用于向有需要的患者释放避孕药的透皮系统，该透皮系统包括背衬和接触该背衬的基质，该基质被配置为释放约4mcg/天至约28mcg/天雌激素给所述患者，其中人类女性患者的怀孕被阻止并且所述人类女性患者的体重指数(bmi)大于或等于30kg/m2。
14、在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于向有需要的患者释放避孕药的透皮系统，所述透皮系统包括背衬和接触所述背衬的基质，所述基质被配置成向患者释放约5mcg/天至约28mcg/天的雌激素。
2.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述背衬为层的形式并且对雌激素是不可渗透的，并且所述基质还包含粘合剂以接触患者的皮肤并允许雌激素从基质释放通过患者的皮肤。
3.根据权利要求2所述的透皮系统，其中所述透皮系统还包括接触所述基质并被配置成从所述基质移除的剥离衬垫。
4.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述透皮系统是贴剂或膜的形式。
5.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述雌激素从所述透皮系统中释放的量为约17.5mcg/天至约26.25mcg/天。
6.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述雌激素包括乙炔雌二醇。
7.根据权利要求6所述的透皮系统，其中基于所述基质的总％w/w，所述乙炔雌二醇在所述基质中的量为约0.1％w/w至约0.19％w/w。
8.根据权利要求6所述的透皮系统，其中所述透皮系统为贴剂或膜形式，并且所述乙炔雌二醇在基
9.根据权利要求2所述的透皮系统，其中基于所述基质的总％w/w，所述粘合剂以约58％w/w至约58.05w/w的量在所述基质中。
10.根据权利要求2所述的透皮系统，其中透皮系统为贴剂或膜形式，并且基质中的粘合剂的量为每个贴剂或膜约121.8mg至约121.9mg。
11.根据权利要求6所述的透皮系统，其中基于所述基质的总％w/w，所述乙炔雌二醇在所述基质中的量为约0.13％w/w。
12.根据权利要求6所述的透皮系统，其中基于基质的总wt.g/m2，乙炔雌二醇在基质中的量为约0.189wt.g/m2。
13.根据权利要求2所述的透皮系统，其中基于所述基质的总％w/w，所述粘合剂以约58.07％w/w的量在所述基质中。
14.根据权利要求2所述的透皮系统，其中基于所述基质的总wt.g/m2，所述粘合剂以约87.11wt.g/m2的量在所述基质中。
15.根据权利要求5所述的透皮系统，其中所述透皮系统在所述透皮系统应用于患者的皮肤后约48小时至约168小时具有恒定的雌激素释放。
16.根据权利要求5所述的透皮系统，其中透皮系统被配置成在七天内释放乙炔雌二醇，以产生约6333.5pg.hr/mL至约9375.7pg.hr/mL的AUC∞、约49.88pg/mL至约73.66pg/mL的Cmax和约17.65小时至约18.27小时的t1/2。
17.根据权利要求5所述的透皮系统，其中透皮系统被配置成在七天内释放乙炔雌二醇，以产生约4695.6pg.hr/mL至约5522.2pg.hr/mL的AUCtau和约38.06pg/mL至约43.46pg/mL的Cmax。
18.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述透皮系统具有表面积为约14cm2或更小的皮肤接触表面。
19.根据权利要求5所述的透皮系统，其中所述透皮系统被配置成以下述量释放雌激素：(i)5至28mcg/天；(ii)约10至约27mcg/天；或(iii)约15至约20mcg/天。
20.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述背衬包含聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。
21.根据权利要求2所述的透皮系统，其中所述粘合剂包含聚丙烯酸酯、硅树脂或聚异丁烯的溶液。
22.根据权利要求2所述的透皮系统，进一步包含皮肤渗透增强剂，所述皮肤渗透增强剂包含C12至C18脂肪族醇的乳酸酯、乳酸月桂酯、油酸或丙二醇单月桂酸酯(PGML)。
23.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述基质还包含孕激素。
24.根据权利要求23所述的透皮系统，其中所述孕激素包括诺孕曲明。
25.根据权利要求24所述的透皮系统，其中所述诺孕曲明以约190mcg/天至约210mcg/天的量从所述透皮系统释放。
26.权利要求24所述的透皮系统，其中透皮系统具有对诺孕曲明不可渗透的层形式的背衬。
27.权利要求25所述的透皮系统，其中基于基质的总％w/w，诺孕曲明在基质中的量为约2.31％w/w。
28.权利要求25所述的透皮系统，其中透皮系统是贴剂或膜形式，并且诺孕曲明在基质中的量为每个贴剂或膜约4.86mg。
29.权利要求25所述的透皮系统，其中基于基质的总wt.g/m2，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于向有需要的患者释放避孕药的透皮系统，所述透皮系统包括背衬和接触所述背衬的基质，所述基质被配置成向患者释放约5mcg/天至约28mcg/天的雌激素。
2.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述背衬为层的形式并且对雌激素是不可渗透的，并且所述基质还包含粘合剂以接触患者的皮肤并允许雌激素从基质释放通过患者的皮肤。
3.根据权利要求2所述的透皮系统，其中所述透皮系统还包括接触所述基质并被配置成从所述基质移除的剥离衬垫。
4.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述透皮系统是贴剂或膜的形式。
5.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述雌激素从所述透皮系统中释放的量为约17.5mcg/天至约26.25mcg/天。
6.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述雌激素包括乙炔雌二醇。
7.根据权利要求6所述的透皮系统，其中基于所述基质的总％w/w，所述乙炔雌二醇在所述基质中的量为约0.1％w/w至约0.19％w/w。
8.根据权利要求6所述的透皮系统，其中所述透皮系统为贴剂或膜形式，并且所述乙炔雌二醇在基质中的量为每个贴剂或膜约0.2mg至约0.396mg。
9.根据权利要求2所述的透皮系统，其中基于所述基质的总％w/w，所述粘合剂以约58％w/w至约58.05w/w的量在所述基质中。
10.根据权利要求2所述的透皮系统，其中透皮系统为贴剂或膜形式，并且基质中的粘合剂的量为每个贴剂或膜约121.8mg至约121.9mg。
11.根据权利要求6所述的透皮系统，其中基于所述基质的总％w/w，所述乙炔雌二醇在所述基质中的量为约0.13％w/w。
12.根据权利要求6所述的透皮系统，其中基于基质的总wt.g/m2，乙炔雌二醇在基质中的量为约0.189wt.g/m2。
13.根据权利要求2所述的透皮系统，其中基于所述基质的总％w/w，所述粘合剂以约58.07％w/w的量在所述基质中。
14.根据权利要求2所述的透皮系统，其中基于所述基质的总wt.g/m2，所述粘合剂以约87.11wt.g/m2的量在所述基质中。
15.根据权利要求5所述的透皮系统，其中所述透皮系统在所述透皮系统应用于患者的皮肤后约48小时至约168小时具有恒定的雌激素释放。
16.根据权利要求5所述的透皮系统，其中透皮系统被配置成在七天内释放乙炔雌二醇，以产生约6333.5pg.hr/ml至约9375.7pg.hr/ml的auc∞、约49.88pg/ml至约73.66pg/ml的cmax和约17.65小时至约18.27小时的t1/2。
17.根据权利要求5所述的透皮系统，其中透皮系统被配置成在七天内释放乙炔雌二醇，以产生约4695.6pg.hr/ml至约5522.2pg.hr/ml的auctau和约38.06pg/ml至约43.46pg/ml的cmax。
18.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述透皮系统具有表面积为约14cm2或更小的皮肤接触表面。
19.根据权利要求5所述的透皮系统，其中所述透皮系统被配置成以下述量释放雌激素：(i)5至28mcg/天；(ii)约10至约27mcg/天；或(iii)约15至约20mcg/天。
20.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述背衬包含聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。
21.根据权利要求2所述的透皮系统，其中所述粘合剂包含聚丙烯酸酯、硅树脂或聚异丁烯的溶液。
22.根据权利要求2所述的透皮系统，进一步包含皮肤渗透增强剂，所述皮肤渗透增强剂包含c12至c18脂肪族醇的乳酸酯、乳酸月桂酯、油酸或丙二醇单月桂酸酯(pgml)。
23.根据权利要求1所述的透皮系统，其中所述基质还包含孕激素。
24.根据权利要求23所述的透皮系统，其中所述孕激素包括诺孕曲明。
25.根据权利要求24所述的透皮系统，其中所述诺孕曲明以约190mcg/天至约210mcg/天的量从所述透皮系统释放。
26.权利要求24所述的透皮系统，其中透皮系统具有对诺孕曲明不可渗透的层形式的背衬。
27.权利要求25所述的透皮系统，其中基于基质的总％w/w，诺孕曲明在基质中的量为约2.31％w/w。
28.权利要求25所述的透皮系统，其中透皮系统是贴剂或膜形式，并且诺孕曲明在基质中的量为每个贴剂或膜约4.86mg。
29.权利要求25所述的透皮系统，其中基于基质的总wt.g/m2，诺孕曲明在基质中的量为约3.47wt.g/m2。
30.根据权利要求23所述的透皮系统，其中在女性患者的体重指数(bmi)小于30kg/m2的情况防止所述女性患者怀孕。
31.根据权利要求25所述的透皮系统，其中所述透皮系统被配置为在7天内释放诺孕曲明以产生约161928.6pg.hr/ml至约166150.0pg.hr/ml的auc∞、约1133.7pg/ml至约1117.6pg/ml的cmax和约28.73小时至约28.02小时的t1/2。
32.根据权利要求25所述的透皮系统，其中所述透皮系统被配置为在7天内释放所述诺孕曲明，以产生约132754.4pg.hr/ml至约155284.0pg.hr/ml的auctau和约1033.5pg/ml至约1191.9pg/ml的cmax。
33.根据权利要求23所述的透皮系统，其中透皮系统以一种方案应用于患者的皮肤，所述方案包括连续三周每周一次应用透皮系统。
34.根据权利要求23所述的透皮系统，其中以一种方案将透皮系统应用于患者的皮肤，所述方案包括连续三周每周一次应用一种透皮系统，随后一周不施用透皮系统。
35.一种向有需要的患者提供避孕的方法，该方法包括向患者的皮肤应用透皮系统，所述透皮系统包括背衬和接触所述背衬的基质,所述基质被配置向患者释放约5mcg/天至约28mcg/天的雌激素。
36.根据权利要求35所述的方法，其中背衬是层的形式并且对雌激素是不可渗透的，并且基质还包括粘合剂以接触患者的皮肤并允许雌激素从透皮系统释放并通过患者的皮肤。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述透皮系统还包括剥离衬垫，所述剥离衬垫接触所述基质并被配置成在接触患者的皮肤之前从所述基质移除。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述透皮系统是贴剂或膜的形式。
39.根据权利要求37所述的方法，其中(i)所述透皮系统具有表面积为约14cm2或更小的皮肤接触表面；或(ii)透皮系统被配置为向患者递送约5mcg/天至28mcg/天的雌激素。
40.根据权利要求35所述的方法，其中所述透皮系统被配置成从所述透皮系统以约17.5mcg/天至约26.25mcg/天的量释放雌激素。
41.根据权利要求35所述的透皮系统，其中所述透皮系统被配置成以下述量释放雌激素：(i)5至28mcg/天；(ii)约10至约27mcg克/天；或(iii)约15至约22mcg/天。
42.根据权利要求35所述的方法，其中所述基质还包含孕激素。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述透皮系统被配置成以约150mcg/天的量释放孕激素。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述孕激素是诺孕曲明。
45.根据权利要求44所述的方法，其中基于所述基质的总％w/w，所述诺孕曲明的量为约2.31％w/w。
46.一种制作透皮系统的方法，该方法包括将约0.21mg至约0.396mg的雌激素与粘合剂混合并应用到透皮系统上，其中透皮系统被配置为向患者释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素。
47.根据权利要求46的方法，其中所述雌激素包括乙炔雌二醇。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述透皮系统还包含孕激素并且所述孕激素也与所述粘合剂混合。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述孕激素是诺孕曲明并且以约150mcg/天的量从透皮系统中释放。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述诺孕曲明在所述透皮系统中的量为约4.86mg。
51.根据权利要求1-34中任一项所述的透皮系统，其中所述患者是人类患者。
52.根据权利要求35-50中任一项所述的方法，其中所述透皮系统应用于人类患者。
53.一种用于向有需要的患者释放避孕药的透皮系统，所述透皮系统包括背衬和接触所述背衬的基质，所述基质被配置成向患者释放约4mcg/天至约28mcg/天的雌激素。
54.根据权利要求53所述的透皮系统，其中(i)背衬是层的形式，并且对雌激素是不可渗透的，并且基质进一步包括粘合剂，以接触患者的皮肤，并使雌激素从基质中释放通过患者的皮肤，或(ii)透皮系统被配置为向患...
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