【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种调节靶基因、其转录产物或其翻译产物的表达或编辑的核酸复合物，更详细而言，涉及一种将可输送至靶器官及细胞等的配体结合于核酸复合物而成的配体结合核酸复合物。
技术介绍
1、核酸药物与目前的小分子药物不同，其作用于导致疾病的基因的转录产物的序列自身来调节转录产物及蛋白质的表达，因此作为新一代药物正在进行开发。
2、作为用作核酸药物的核酸，目前已知有小干扰核酸(sina)、小干扰rna(sirna)、双链rna(dsrna)、微rna(mirna)、及能够对于靶核酸序列介导rna干扰(rnai)的短发夹rna(shrna)分子、使用反义技术的单链反义核酸(single stranded antisenseoligonucleotide、aso)及反义双链核酸(antisense double-stranded dnaoligonucleotide、ado)或由dna的反义链与rna的互补链组成的异源双链核酸(hetero-duplex oligonucleotide、hdo)、单链异源双链核酸(single stranded heteroduplexoligonucleotide：ss-hdo)等经化学修饰的小分子核酸等。
3、hdo由一条反义链和一条互补链(也称为正义链)组成，反义链具有可以与靶基因或靶转录产物杂交的核酸序列，互补链是与反义链互补的核酸链。反义链退火至互补链而成的结构体也称为异源双链核酸(hetero-duplex oligonucleotide，hdo)(专利文献1)。>
4、ss-hdo在制造时为单链的寡核苷酸，其结构中包括：由dna核苷酸或者dna核苷酸类似物组成的反义链、由3～10个核苷酸组成的连接体部分和由与所述反义链互补的rna核苷酸或者rna核苷酸类似物组成的正义链。该单链寡核苷酸是由x-l-y的结构组成的寡核苷酸(专利文献2)。x为反义链，y为对于反义链的互补链，l由具有连接体的作用的核苷酸组成。当将该单链寡核苷酸用作药物组合物时，在生理盐水、或用于水性注射剂、非水性注射剂、混悬性注射剂、固体注射剂等中的溶剂、或者血液或血浆中，反义链和对于反义链的互补链以连接体为支点进行单分子退火，从而形成双链结构。这种核酸复合物由于在用作药物组合物时进行单分子退火而形成双链结构，因此，该单链寡核苷酸为hdo的一种。
5、另一方面，作为将核酸复合物输送至目标器官的技术，已知有向核酸复合物添加可输送至目标器官的配体等。作为配体等，具有选自脂质、肽及蛋白质的分子。脂质能够选自胆固醇、脂肪酸、脂溶性维生素、糖脂及甘油酯。另外，作为配体等，还可以选择针对在靶细胞的表面表达的受体的配体(专利文献3)。
6、例如在使用胆固醇作为配体等的情况下，胆固醇会经由细胞表面的ldl受体被摄入细胞内，因此，作为包含具有ldl受体的细胞的器官，特别是可以输送至肝脏。然而，由于肝脏以外的器官中也存在大量具有ldl受体的细胞，因此，在以肝脏以外的器官为靶标的情况下，也会被输至其它器官，因此需要探讨在其它器官中的安全性及副作用。
7、用作核酸药物的配体结合核酸复合物除了向器官输送之外，还要求配体结合核酸复合物被摄入器官组织或者器官中的细胞而起到反义效果。在结合有分子量大于配体的核酸分子的情况下，难以预测配体结合核酸复合物是否会被摄入细胞内，因此其门槛很高。尚不能充分提供可向各器官输送的配体结合核酸复合物。目前，生物技术初创公司及制药企业正在持续研发可以更加特异性地向目标器官输送的配体。
8、s1p受体是由血管内皮细胞分化基因(endotherial cell differentiationgene：edg)编码的g蛋白偶联受体(g-protein-coupled receptor：gpcr)(非专利文献1)。该gpcr最初被称为edg受体(endotherial cell differentiation gene receptor)，之后重新被称作s1p受体(sphingosine-1-phosphate receptor)，目前为止，已发现了s1p1(sphingosine-1-phosphate receptor 1)至s1p5(sphingosine-1-phosphate receptor5)这五种亚型(非专利文献2)。
9、鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine 1phosphate：s1p)作为一种溶血磷脂存在于体内，其与s1p受体(也称为edg受体)结合后，通过作为磷酸化酶的鞘氨醇激酶(sphk)的作用由鞘氨醇生成的s1p具有作为关键脂质介体的作用，而关键脂质介体在体内具有各种生理活性。
10、作为对于s1p受体的体内配体，已知有鞘氨醇类似物等(s1p analogs)，可列举例如：多球壳菌素、鞘氨醇、鞘氨醇1-磷酸、芬戈莫德(fingolimod、fty720)、fty720磷酸的(s)对映异构体((s)-fty720-p)(非专利文献3)。另外，作为鞘氨醇类似物，公知有vpc22041、vpc22051、vpc22053、vpc22061、vpc22157、vpc22173、vpc22199、vpc22211、vpc22179、vpc22181、vpc23031、vpc23019、vpc23065、vpc23075、vpc23069、vpc23079等(非专利文献4、5)。
11、鞘氨醇类似物与s1p受体结合后，在g蛋白偶联受体(gprotein-coupledreceptor：gpcr)上诱导立体构象的变化，腺苷二磷酸(gdp)被相关g蛋白的α亚基的腺苷三磷酸(gtp)取代，然后，向细胞质释放g蛋白。α亚基随后从βγ亚基上解离，由此各亚基能够与效应蛋白结合。效应蛋白激活会带来细胞应答的第二信使。最终，g蛋白的gtp被水解为gdp，g蛋白的亚基彼此重新结合，然后与受体重新结合。扩增在普通gpcr途径中起到重要的作用。一个配体向一个受体的结合会导致激活更多g蛋白，该g蛋白分别能够与带来扩增后的细胞应答的大量效应蛋白结合。一般认为，由于每个受体兼具组织特异性和应答特异性两者，因此s1p受体是良好的药剂靶点。已知这些鞘氨醇类似物具有免疫抑制作用，正在研发免疫抑制剂及多发性硬化症治疗药物。其中，小分子化合物芬戈莫德是一种s1p受体激动剂，其作为多发性硬化症治疗药物于2010年9月在美国上市，并于2011年11月在日本上市(专利文献5)。
12、然而，针对这些鞘氨醇类似物，并未尝试使用s1p配体将包含对于靶基因或其转录产物的反义链的核酸分子摄入组织中及细胞内，通过核酸分子调节靶基因或其转录产物或者其翻译产物的表达或编辑，以使对于s1p受体的配体(以下，称为s1p配体)与调节靶基因、其转录产物或其翻译产物的表达或编辑的核酸分子结合，并输送至器官及组织、细胞。
13、现有技术文献
14、专利文献
15、专利文献1：国际公开第wo2013/089283号
16、专利文献2：国际公开第w本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种配体结合核酸复合物，是调节靶基因、其转录产物或其翻译产物的表达或编辑的核酸分子与由以下的式子确定的化合物或者药学上可接受的盐经由或不经由连接体结合而成的，
2.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
4.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
5.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
7.根据权利要求1至6中任一项所述的配体结合核酸复合物，其中，
8.权利要求7所述的配体结合核酸复合物，其中，
9.根据权利要求8所述的配体结合核酸复合物，其中，
10.根据权利要求1所述的配体结合核酸复合物，其中，
11.根据权利要求1所述的配体结合核酸复合物，其中，
12.根据权利要求11所述的配体结合核酸复合物，其中，
13.根据权利要求9所述的配体结合核酸复合物，其中，
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15.一种配体结合核酸复合物，是调节靶基因、其转录产物或其翻译产物的表达或编辑的核酸分子与对于S1P受体的配体结合而成的。
16.根据权利要求15所述的配体结合核酸复合物，其中，
17.根据权利要求16所述的配体结合核酸复合物，其中，
18.根据权利要求15所述的配体结合核酸复合物，其中，
19.根据权利要求18所述的配体结合核酸复合物，其中，
20.根据权利要求15所述的配体结合核酸复合物，其中，
21.根据权利要求20所述的配体结合核酸复合物，其中，
22.根据权利要求20所述的配体结合核酸复合物，其中，
23.根据权利要求15至16中任一项所述的配体结合核酸复合物，其中，所述核酸分子为具有反义链和互补链的HDO，所述反义链由寡核苷酸组成，所述寡核苷酸具有相对于靶基因或其转录产物互补的核酸碱基序列；所述互补链具有与所述反义链互补的核酸碱基序列，HDO的互补链上键合有对于S1P受体的配体。
24.根据权利要求15所述的配体结合核酸复合物，其中，
25.根据权利要求20所述的配体结合核酸复合物，其中，
26.根据权利要求20所述的配体结合核酸复合物，其中，
27.根据权利要求22所述的配体结合核酸复合物，其中，
28.根据权利要求27所述的配体结合核酸复合物，其中，
29.根据权利要求20所述的配体结合核酸复合物，其中，
30.根据权利要求20所述的配体结合核酸复合物，其中，
31.根据权利要求20所述的配体结合核酸复合物，其中，
32.根据权利要求20所述的配体结合核酸复合物，其中，
33.根据权利要求20所述的配体结合核酸复合物，其中，
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种配体结合核酸复合物，是调节靶基因、其转录产物或其翻译产物的表达或编辑的核酸分子与由以下的式子确定的化合物或者药学上可接受的盐经由或不经由连接体结合而成的，
2.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
4.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
5.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的化合物及药学上可接受的盐，其中，
7.根据权利要求1至6中任一项所述的配体结合核酸复合物，其中，
8.权利要求7所述的配体结合核酸复合物，其中，
9.根据权利要求8所述的配体结合核酸复合物，其中，
10.根据权利要求1所述的配体结合核酸复合物，其中，
11.根据权利要求1所述的配体结合核酸复合物，其中，
12.根据权利要求11所述的配体结合核酸复合物，其中，
13.根据权利要求9所述的配体结合核酸复合物，其中，
14.根据权利要求10所述的配体结合核酸复合物，其中，
15.一种配体结合核酸复合物，是调节靶基因、其转录产物或其翻译产物的表达或编辑的核酸分子与对于s1p受体的配体结合而成的。
16.根据权利要求15所述的配体结合核酸复合物，其中，
17.根据权利要求16所述的配体结合核酸复合物，其中，<...
【专利技术属性】
技术研发人员：高木钢，木泽秀树，冈本大司，兼子佳子，布施伸之，越智敬，
申请(专利权)人：瑞纳治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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