【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医学，具体涉及一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型及其构建、验证方法和应用。
技术介绍
1、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，hcc)是肝脏最常见的原发恶性肿瘤，主要的潜在危险因素是肝硬变，慢性病毒感染(乙肝或丙型肝炎)或酒精性肝病。肝细胞癌患者有多种治疗方案可供选择，包括肝移植、手术切除、经皮消融和放射治疗，以及经动脉和全身治疗。因此，临床决策需要根据患者的肿瘤分期、肝功能和表现状况纵向调整个体化治疗策略。大多数患者将被诊断为早期或中期疾病，并通过手术达到治疗目的，或接受局部消融或使用栓塞术进行动脉定向治疗。尽管近年来取得了重大进展，但肝细胞癌的预后仍然很差。因此，迫切需要寻找新的策略来指导肝细胞癌的诊断和治疗。
2、错配修复(mismatch repair genes，mmr)作为一种重要的dna修复机制，是识别和修复在dna复制或重组过程中，可能产生碱基的错误插入、缺失和错配以及修复某些形式的dna损伤的系统。mmr是维持基因组稳定性的重要途径，当mmr中的相关基因由于启动子超甲基化或基因突变等原因出现故障，dna复制错误无法被修复，一些微卫星位点重复单元的重复次数发生波动，进而发生微卫星不稳定(microsatellite instability，msi)，从而触发新抗原的产生，损害肿瘤的生长，针对mmr的免疫治疗可以增加肿瘤细胞中新抗原的负担。msi被认为是以免疫治疗为基础的策略的敏感性和耐药性的重要预测指标，其检测对于肿瘤的早期诊断、预后判断、化疗敏感性判断以及
3、有研究表明，错配修复(mmr)与免疫检查点阻断(icb)治疗的疗效有关，mmr检测可用于指导用药方案及预测疾病预后，以dmmr作为免疫治疗疗效评价的生物标志物，可筛选出能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的人群。
4、基于上述研究现状，本专利技术的目的是构建一个新的基于错配修复相关特征来预测hcc患者的总生存期，并探索风险系数在免疫治疗方向的可能性。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型及其构建、验证方法和应用，通过全面的基因组数据分析来提高对肝癌预后的预测，构建的错配修复相关预后特征在预测效能方面优于该方向的其他模型。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
3、本专利技术提供一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型，肝细胞癌患者错配修复相关预后模型基于八种错配修复相关基因进行构建，所述八种错配修复相关基因为ybx1、psmd14、nop58、ruvbl1、hmmr、kpna2、bsg和irak1。
4、本专利技术还提供了一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型的构建方法，包括以下步骤：
5、(1)从癌症基因组图谱和国际癌症基因组联盟中收集构建肝细胞癌患者错配修复相关预后模型的训练集和验证集；
6、(2)从genecards数据库搜集相关性分数≥0.3错配修复相关基因进行单因素cox回归和km分析，对基因集进行初步筛选获得初步hub基因集；
7、(3)基于所选mmr相关基因的表达水平的线性积分，建立最优的mmr相关风险特征，风险评分计算如下：
8、其中，expi为错配修复通路相关基因的表达值，coefi为lasso cox回归分析中与错配修复通路相关基因相应回归系数。
9、进一步的，在步骤(2)中，所述单因素cox回归和km分析选择p值小于0.05用于最小绝对收缩和选择算子cox回归和多变量cox比例风险回归分析。
10、本专利技术还提供了一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型的验证方法，包括以下内容：
11、(1)利用roc曲线、风险聚类图、诺莫图校准图评估所述肝细胞癌患者错配修复相关预后模型的预测效能；
12、(2)利用构建的风险系数中位数将患者分为高危组和低危组并比较两组之间的生存差异；
13、(3)利用icgc数据集进行外部验证，后使用随机生存森林方法拟合模型；
14、(4)利用gsva软件包中的ssgsea方法对肝细胞癌患者中免疫细胞成分进行鉴定，通过单个肿瘤样本的基因表达水平来评价免疫细胞在肿瘤微环境中的浓缩程度；
15、(5)利用“immunesubtypeclassifier”r包，根据肿瘤中的免疫细胞基因表达情况进行肿瘤免疫亚型分类，将两个队列中样本分为六种不同免疫亚型；
16、(6)利用cibersort算法应用于tcga-lihc队列的转录组，评估了肝癌患者的免疫细胞渗透水平；
17、(7)利用imvigor210队列来验证模型构建的signature对免疫检查点阻断治疗的临床反应能力，不同抗pd-l1临床应答状态分类结合模型风险分类预测pd-l1免疫疗法可行性。
18、进一步的，所述(2)中六种不同免疫亚型分别为创伤愈合，干扰素-γ占优势，炎症性，淋巴细胞耗竭，免疫平静及转化生长因子-β占优势。
19、进一步的，所述(7)中不同抗pd-l1临床应答状态分别为完全缓解、部分缓解、病情稳定及疾病进展。
20、本专利技术还提供了一种所述的肝细胞癌患者错配修复相关预后模型在肝癌预后中的应用。
21、本专利技术公开了以下技术效果：
22、本专利技术旨在构建一种基于错配修复(mmr)相关基因的具有强大预测能力的预后模型，通过全面的基因组数据分析来提高对肝癌预后的预测，构建的错配修复相关预后特征在预测效能方面优于该方向的其他模型。具体来说，错配修复相关预后特征的区分度相较于其他模型高，模型评价指标完善(从区分度和校准度两方面来评价模型的预测效能)，模型泛化能力强。能够达到上述效果主要依据模型区分度高源于基因筛选的策略：与传统通过差异基因进行lasso筛选的方法相比，根据基因在肝细胞癌中的总生存期先行选择hub基因的方法，在基因的聚类选择上具有优势。从多个维度来评价模型的预测效能。利用roc曲线、风险聚类图、诺莫图来评估模型的区分度和校准度。同时，根据线性预测值的中位数将患者分为高危组和低危组，并比较两组之间的生存差异。利用样本数量充足的tcga-lihc队列的转录组样本作为训练集内部验证，独立外部验证数据集对模型进行验证(liri-jp队列)。
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1.一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型，其特征在于，肝细胞癌患者错配修复相关预后模型基于八种错配修复相关基因进行构建，所述八种错配修复相关基因为YBX1、PSMD14、NOP58、RUVBL1、HMMR、KPNA2、BSG和IRAK1。
2.一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的构建方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述单因素COX回归和KM分析选择P值小于0.05用于最小绝对收缩和选择算子COX回归和多变量COX比例风险回归分析。
4.一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型的验证方法，其特征在于，包括以下内容：
5.根据权利要求4所述的验证方法，其特征在于，所述(2)中六种不同免疫亚型分别为创伤愈合，干扰素-γ占优势，炎症性，淋巴细胞耗竭，免疫平静及转化生长因子-β占优势。
6.根据权利要求4所述的验证方法，其特征在于，所述(7)中不同抗PD-L1临床应答状态分别为完全缓解、部分缓解、病情稳定及疾病进展。
7.权利要求1所述的肝细胞癌患者错配修复
...【技术特征摘要】
1.一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型，其特征在于，肝细胞癌患者错配修复相关预后模型基于八种错配修复相关基因进行构建，所述八种错配修复相关基因为ybx1、psmd14、nop58、ruvbl1、hmmr、kpna2、bsg和irak1。
2.一种肝细胞癌患者错配修复相关预后模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的构建方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述单因素cox回归和km分析选择p值小于0.05用于最小绝对收缩和选择算子cox回归和多变量cox比例风险...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘松柏，王巍杰，杨宸，
申请(专利权)人：苏州卫生职业技术学院，
类型：发明
国别省市：
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