【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及特发性肺纤维化的治疗。更具体地，本专利技术提供了用于在治疗特发性肺纤维化的方法中使用的化合物及其组合物。本专利技术还涉及一种治疗特发性肺纤维化的方法，以及在需要的受试者中抑制血小板衍生生长因子受体(pdgf)-α和/或β活性的方法。
技术介绍
1、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，ipf)属于被称为间质性肺疾病(ilds)或弥漫性肺实质疾病(dplds)的200多种肺疾病之一，这些疾病会影响间质(肺泡周围的组织和空间)。ipf是一种慢性、进行性并最终致命的疾病，其特征是肺实质不可逆的纤维化，纤维化表现为常见的间质性肺炎模式并导致肺功能丧失。患者的肺泡受损，瘢痕越来越严重，导致肺部僵硬，气体交换受损。ipf的确切患病率尚不清楚，但估计全球约有500万人受到ipf的影响，每年每10万人中约有12人新发这种疾病。症状通常包括干咳、疲劳、杵状指、疼痛、体重减轻，以及由于血氧含量低和瘢痕组织僵硬而导致的日益严重的呼吸困难。
2、由于临床病程多变且不可预测，ipf的预后可能比许多癌症更差：据估计，在确诊ipf后，平均存活时间仅为2.5到5年，而ipf的5年存活率在20％到40％之间。有些患者的肺功能迅速下降，导致死亡，而有些患者则随着时间的推移而缓慢下降。有些表现出临床稳定期，但也有呼吸功能迅速恶化的情况，这种情况被称为急性加重，是一种破坏性事件，可能持续数天至数周，而且极难恢复。虽然急性加重更常见于肺功能受损的晚期患者，但ipf患者随时都可能发生急性加重，院内死亡率估计超
3、除了呼吸衰竭外，ipf引起的并发症还包括肺动脉高压、心力衰竭、肺炎和肺栓塞。ipf患者与健康相关生活质量的恶化还与抑郁和焦虑有关。
4、目前尚无治愈ipf的方法。治疗的目的是延缓病情发展，延长存活时间，尽可能缓解和减轻症状，预防急性加重，以及在病情恶化时进行姑息治疗。对于少数患者来说，肺移植是合适的，但供体肺很少。症状控制和支持性护理，包括氧疗和肺康复，也是治疗ipf的重要因素。虽然有些患者对治疗反应良好，但也有一些患者病情迅速恶化，或发现呼吸困难使人衰弱。
5、宁替达尼(nintedanib)和吡非尼酮(pirfenidone)这两种抗纤维化药物已被批准用于治疗ipf。美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲胸科学会发布的当前(2015年)ipf治疗指南推荐使用这些药物。治疗指南还有条件地建议对患有ipf和无症状胃食管反流病的患者使用抗酸疗法，但不建议使用已用于治疗ipf的所有其他药物疗法，包括抗氧化剂n-乙酰半胱氨酸。宁替达尼和吡非尼酮的副作用常见且严重。胃肠道副作用(恶心、腹泻、呕吐)是这两种疗法最主要的副作用，其他副作用包括皮疹(吡非尼酮)和肝功能异常(宁替达尼)。研究发现，无论是吡非尼酮还是宁替达尼都不会提高患者的生活质量。
6、因此需要治疗ipf的新化合物和新方法。
技术实现思路
1、本专利技术人已发现，式i的辣椒素衍生物(capsaicin derivatives)是一种很有希望的治疗ipf的候选药物。
2、一方面，本专利技术涉及式i化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗ipf的方法中，
3、
4、其中，
5、x选自氧和硫；
6、ar表示芳基，可选含有一个或多个氮、氧或硫原子，并可选在任意一个或多个位置被一个或多个相同或不同的取代基所取代，这些取代基可选自包括或由氟、氯、溴、碘基、氰基、硝基、三氟甲基、c1-c6直链和支链烷氧基、c1-c6硫氧基、-s-c1-c6烷基、c1-c6直链和支链烷基、c2-c6直链和支链烯基、c2-c6直链和支链炔基、c1-c6氟烷基、氯烷基、溴烷基和碘烷基、coo-c1-c6烷基、n(c1-c6烷基)2和con(c1-c6烷基)2；及
7、r'选自包括或由氢、c1-c6直链或支链烷基，和c3-c6环烷基构成的组；
8、r选自包括或组成如下的基团：氢；苄基；c1-c18直链和支链烷基、烯基和炔基；c3-c6环烷基；酰基cor1，其中r1选自包括或组成如下的基团：c1-c18直链和支链烷基、烯基和炔基；c3-c6环烷基；苯基；和取代苯基，其中，苯环在任意一个或多个位置上被1-5个相同或不同的取代基所取代，这些取代基选自由氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、c1-c6直链和支链烷氧基，c1-c6硫氧基、-s-c1-c6烷基、c1-c6直链和支链烷基、c2-c6直链和支链烯基、c2-c6直链和支链炔基、c1-c6氟烷基、氯烷基、溴烷基和碘烷基、coo-c1-c6烷基和con(c1-c6烷基)2；氨基磺酸酯(so2nh2)；天然氨基酸的酰基；五元环氨基酸酯的酰基(氨基在2或3位)；六元环氨基酸酯的酰基(氨基在2、3或4位)；conr3r4构成的组，其中r3和r4各自独立地选自c1-c18直链和支链烷基、烯基和炔基以及c3-c6环烷基；磷酸酯po32-，其反离子选自ca2+、na+和k+；磷酸酯po3h-，其反离子选自ca2+、na+和k+；co(ch)2cooh；co(ch2)2cooh；以及co(ch2)3cooh，以及芳基的α位碳原子与芳基的β位碳原子之间的键是单键、双键或三键。
9、在一个实施方案中，本专利技术提供了一种式ii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗ipf的方法中，
10、
11、其中，
12、x选自氧和硫；
13、ar表示芳基，可选择含有一个或多个氮、氧或硫原子，并可选择在任何一个或多个位置被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基可选自硝基、三氟甲基、c1-c6直链和支链烷氧基、c1-c6直链和支链烷基；以及
14、r'选自包括或由氢和c1-c6直链或支链烷基构成的组；
15、r选自包括或组成如下的基团：氢；c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基；c3-c6环烷基；酰基cor1，其中r1选自包括或组成如下的基团：c1-c6直链和支链烷基、烯基和炔基、c3-c6环烷基和苯基。
16、专利技术人发现，这些化合物对存在pdgf(血小板衍生生长因子受体)的人支气管上皮细胞的存活具有剂量依赖性抑制作用，大大降低了细胞的存活率。这些结果有力地证明了这些化合物在治疗ipf方面的作用。
17、在另一方面，本专利技术涉及一种组合物，该组合物包含此类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗ipf的方法中。
18、另一方面，本专利技术涉及一种包含所述化合物或组合物和吸入器的成套工具。
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1.一种式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗IPF的方法中，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于权利要求1所述的用途，其中X是氧。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于权利要求1所述的用途，其中，Ar是未取代或取代的苯基或萘基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于根据权利要求1所述的用途，其中，Ar是取代的苯基，其中，所述一个或多个取代基选自由硝基和C1-C6直链和支链烷氧基构成的组。
5.根据前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，R'是H或甲基，R是H或酰基COR1，其中，R1是C1-C6直链或支链烷基。
6.根据前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，R'是甲基，R是乙酰基。
7.一种组合物，包括根据前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于根据权利要求1所述的用途。
8.根据权利要求7所述的组合物
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或根据权利要求7或权利要求8所述的组合物，用于根据权利要求1所述的用途，其中，所述方法包括通过肺部、口腔和/或静脉给药将所述化合物或组合物施用给受试者的步骤。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的组合物，用于根据权利要求1所述的用途，其中所述方法包括通过吸入将所述化合物或组合物施用给受试者的步骤。
11.一种成套工具，包括：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式ii化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗ipf的方法中，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于权利要求1所述的用途，其中x是氧。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于权利要求1所述的用途，其中，ar是未取代或取代的苯基或萘基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于根据权利要求1所述的用途，其中，ar是取代的苯基，其中，所述一个或多个取代基选自由硝基和c1-c6直链和支链烷氧基构成的组。
5.根据前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，r'是h或甲基，r是h或酰基cor1，其中，r1是c1-c6直链或支链烷基。
6.根据前述任一权...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·拉格，卢卡斯·阿尔特波斯特，托尔斯滕·哈尔森，波米·弗雷梅兹，
申请(专利权)人：艾辛全公司，
类型：发明
国别省市：
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