【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及阿伐可泮，具体涉及阿伐可泮手性中间体的制备方法。
技术介绍
1、阿伐可泮是美国凯莫森特里克斯股份有限公司开发的治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎药物。严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎是一种罕见的累及小血管的全身性自身免疫性疾病。此前数十年，糖皮质激素被用于治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎，虽然随着治疗方法的不断优化，患者的预后得以改善，但长期使用激素产生的器官损害和其他毒性反应威胁着患者健康。阿伐可泮ⅲ期临床试验数据表明，阿伐可泮治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎的患者26周缓解效果与泼尼松相似，而治疗52周持续缓解效果明显优于泼尼松。因此，阿伐可泮能减少糖皮质激素的使用甚至代替激素，将开创一个新的治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎的时代。
2、阿伐可泮结构式如下：
3、
4、cn106999481a公开了阿伐可泮的制备方法，该方法不仅制备步骤冗长，而且需要使用二甲苯酰基-l-酒石酸拆分，终产物收率低。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中的问题，本专利技术提供一种化合物(式i)，该化合物可以作为阿伐可泮原料或中间体以合成阿伐可泮。
2、除特殊说明外，本专利技术所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
3、为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
4、式i化合物，具有如下结构式：
5、
6
7、在一个实施方案中，本专利技术还提供式i化合物在作为阿伐可泮原料或中间体中的用途。
8、在一个实施方案中，i化合物可能在阿伐可泮终产物中作为杂质出现，因此本专利技术还提供式i化合物在作为阿伐可泮杂质对照品中的用途。
9、式ii化合物，具有如下结构式：
10、
11、其中r1为氟；r2为cor4；r3为硝基；r4为甲氧基。
12、在一个实施方案中，式ii化合物可能在式i化合物终产物中作为杂质出现，因此本专利技术还提供式ii化合物在作为式i化合物杂质对照品中的用途。
13、在一个实施方案中，本专利技术所述式i化合物由式ii化合物还原制得。
14、上述式ii化合物还原制备式i化合物，涉及两个手性位置，同时还要进行硝基还原。研究发现，不同催化剂及配体对反应影响很大，一旦控制不好，就可能出现副产物多，收率低，且ee值偏低的情形。此外，反应条件也会影响产物的收率及ee值。专利技术人经过大量实验后发现，使用二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)(rh(cod)2bf4为催化剂，(r)-ligand 1为催化剂的配体，二氯甲烷为溶剂，在1个大气压的氢气里于20-30℃反应12-24小时，副产物较少，终产物式ii化合物收率较高，且ee值高。
15、本专利技术所述(r)-ligand 1的结构式为：
16、
17、在一个实施方案中，本专利技术式ii化合物由式iii化合物和式iv化合物偶联制得，反应式如下：
18、
19、在一个实施方案中，本专利技术式ii化合物的制备方法为：化合物iii用无水丙酮溶解，加入k2co3和溶解有化合物iv的dmf溶液，在室温搅拌反应30-40小时后，加入无水na2so4，然后于40-60℃继续搅拌反应2-5小时，然后分离得到化合物ii。
20、在一个实施方案中，iv化合物由式vi化合物和式v化合物反应制得，反应式如下：
21、
22、在一个实施方案中，本专利技术式iv化合物制备方法为：用无水thf溶解化合物v(2-氟-6-甲基苯甲酸)，于低温反应槽中降温到-5～0℃后滴加草酰氯的thf溶液，加完后移到室温下搅拌反应1-3小时，反应体系降温到-5～0℃后滴加含有吡啶和化合物vi的thf溶液，加完后移到室温继续搅拌反应3-5小时，分离得到化合物iv。
23、化合物iii的制备方法为：氮气保护情况下，在溶解有nah和对硝基苯乙酮的thf溶液中滴加含氯甲酸甲酯的thf溶液，然后回流2-4小时，待反应体系降温到室温，用醋酸终止反应，分离得到化合物iii。
24、有益效果：
25、本专利技术提供一种化合物(式i)，该化合物可以作为阿伐可泮原料或中间体以合成阿伐可泮。本专利技术整个路线设计新颖，避免了现有技术采用的手性拆分过程，实用性较强，且收率高，反应速度快，副产物少，非常适合工业化应用。本专利技术使用二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(i)(rh(cod)2bf4为催化剂，(r)-ligand 1为催化剂的配体，二氯甲烷为溶剂，在1个大气压的氢气里于20-30℃反应12-24小时手性还原制备式ii化合物，终产物收率高，且ee值高。本专利技术经过3步反应得到阿伐可泮中间体式i化合物，总收率可达63.59％(以2-氟-6-甲基苯甲酸计)。总而言之，本专利技术制备方法简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.式I化合物，具有如下结构式：
2.权利要求1所述式I化合物在作为阿伐可泮原料或中间体中的用途；所述阿伐可泮结构式为：
3.如权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：式II化合物还原制得式I化合物；反应路线如下：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：还原使用的催化剂为二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑，催化剂的配体为(R)-Ligand 1；所述(R)-Ligand 1的结构式为：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂为二氯甲烷，在1个大气压的氢气里于20-30℃反应12-24小时。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式II化合物由式III化合物和式IV化合物偶联制得，反应式如下：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：IV化合物由式VI化合物和式V化合物反应制得，反应式如下：
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III的制备方法为：氮气保护情况下，在溶解有NaH和对硝基苯乙酮的THF溶液中滴加含氯甲酸甲酯的THF溶液，然后回流2-
...【技术特征摘要】
1.式i化合物，具有如下结构式：
2.权利要求1所述式i化合物在作为阿伐可泮原料或中间体中的用途；所述阿伐可泮结构式为：
3.如权利要求1所述式i化合物的制备方法，其特征在于：式ii化合物还原制得式i化合物；反应路线如下：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：还原使用的催化剂为二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑，催化剂的配体为(r)-ligand 1；所述(r)-ligand 1的结构式为：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂为二氯甲烷，在1个大气压的氢气...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。