【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药，涉及生物活性物偶联物(配体药物偶联物)、化合物、药物连接体偶联物，以及其在预防和/或治疗与细胞活动异常相关的疾病，包括但不限于在预防和/或治疗肿瘤疾病中的用途。
技术介绍
1、利用细胞毒的化疗一度是癌症的标准疗法，但高杀伤力的细胞毒素分子会杀伤正常细胞，引起严重的毒副作用。靶向抗肿瘤药物由于同时具有靶向性和抗肿瘤活性，已成为当今肿瘤研究领域的热点，但经常由于靶向药物的靶点选择性问题产生比较大的毒副作用，从而限制了靶向药物的治疗效果。生物大分子药物，如抗体或抗体片段，虽然靶向性强，但对实体瘤的治疗效果有限，或者根本不具有治疗效果。adc是抗体和小分子药物的偶联体，融合了抗体的靶向作用和生物活性分子的活性，成为一种生物导弹，具有非常可期待的疗效和安全性优势。抗体引导adc结合到靶细胞，随后被细胞内化，小分子药物在细胞内通过特定酶作用下发生的酶解释放，治疗疾病。
2、adc药物近几年发展非常迅速，已经上市的adc有14种：(1)mylotarg(gemtuzumabozogamicin，吉妥珠单抗(cd33)-卡齐霉素)，cd33阳性急性髓性白血病(aml)，2000年fda批准上市，2010年撤市，2017年重新上市；(2)adcetris(brentuximab vedotin，cd30单抗-mmae)，经典霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤，2011年fda批准上市；(3)kadcyla(trastuzumab emtansine，曲妥珠单抗(her2)-美登素生物碱tm1)，her2阳性乳腺癌，201
3、adc药物由抗体、生物活性分子(药物分子)及连接体(linker)三部分组成。生物活性分子通过连接体共价偶联到抗体上。除了靶向性和生物活性，生物活性分子与抗体的偶联方式也是adc药物的核心之一，其决定了药品的均一性和稳定性，极大地影响adc的药代动力学性质和毒性等。生物活性分子与抗体连接部分的稳定性的提高，会增加adc体循环稳定性，减少药物在非靶向组织的脱落，从而相对增加了带入靶细胞内和靶细胞附近周围的药物，增加生物活性分子在靶细胞内及附近的释放量，可以进一步的增效减毒。因此，增加生物活性分子与抗体连接稳定性是adc药物研究中极为重要的
之一。
4、目前上市的adc抗体和连接体的偶联方式主要有两种：(1)赖氨酸是抗体中最常见的连接位点，其ε-氨基可以与连接体的活化羧基反应，形成酰胺键。目前已有可以实现定点偶联的技术，即以活化基团活化链接子的羧基，再与抗体中特定的赖氨酸ε-氨基形成酰胺键，完成偶联。一方面，通过此类酰胺键实现定点定量偶联还不具有广谱实用性，只能在某些特定情况下使用；另一方面，在体内酶的作用下，易发生水解，导致生物活性分子与抗体在未达到靶细胞时即发生脱落，增加了毒性。(2)抗体半胱氨酸的巯基(sh)，都是以二硫键的形式存在。打开抗体中的二硫键，可以提供多个自由的巯基作为偶联位点。与抗体巯基进行偶联，一种方法是抗体上自由的巯基与马来酰亚胺发生michael加成反应，也可以是特定的底物与抗体上自由的巯基通过两次michael加成反应，形成一个结构独特的硫桥键。但有较多文献报道，通过巯基michael加成方法得到的adc，会有30％或更多的adc在体循环中发生逆michael加成，产生毒素提前脱落而发生毒性反应。
5、已有的抗体偶联药物一般是通过adc中的抗体和肿瘤细胞表面抗原结合，然后发生细胞内吞进入核内体(endosome)，再从核内体向溶酶体转化，然后在溶酶体中水解酶的作用下将生物活性分子(毒素或payload)从adc解离下来，解离下来的生物活性分子从溶酶体进入胞浆后杀伤肿瘤细胞，从杀伤肿瘤细胞后逃逸的生物活性分子可以进一步杀伤其周围抗原不表达或低表达的肿瘤细胞(即所谓的旁观者效应，by-stander effect)。在这整个过程中，任何一个环节的变化都可以使adc产生耐药性而失去治疗效果，如治疗过程中抗原表达发生变化，内吞减弱甚至失去内吞，核内体或溶酶体功能发生变化等等。因此寻找一种能在体内血液循环体系中稳定的adc、同时这种adc又能在肿瘤微环境中不需要细胞内吞而产生胞外裂解将毒素解离脱落来杀伤肿瘤，这种adc将能克服传统adc存在的多种耐药机制，因而在临床治疗上将具有非常重大的意义。
6、尽管有证据表明immunomedics和gilead的trodelvy可以不需要内吞而在肿瘤细胞外裂解，但由于trodelvy在血浆和水溶液中非常不稳定，其血浆半衰期小于24小时，因而这类adc只能用于生物活性低的毒素组成的adc去避免adc毒素提前脱落产生的非靶向毒副作用。
7、此外传统adc的连接子的功能是完成细胞内的酶切或利用其调节水溶性等，如何能让连接子在满足酶切要求的同时，利用连接子实现adc在肿瘤组织中的富集，对降低adc在正常组织中的毒副作用也具有重要意义。
技术实现思路
1、为了改进抗体药物偶联物(adc)或其它配体药物偶联物(pdc)的治疗效果，降低药物毒副作用，提高治疗窗口，本公开提供一种式ⅰ所示的配体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其含有生物活性分子(药物分子)、连接体和靶向部分，所述靶向部分通过活性基团(例如巯基)与所述连接体连接形成配体药物偶联物。
2、为此，在本公开的第一方面，本公开提供了式ⅰ所示的配体药物偶联物，
3、
4、或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的配体药物偶联物，
2.如权利要求1所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1或2所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
4.如权利要求1-3中任一项所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
5.如权利要求1-4中任一项所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
6.如权利要求1-5中任一项所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其中，所述的配体药物偶联物选自以下：
7.
8.一种配体药物偶联物中的连接体，其结构含如下所示片段：在制备用于治疗癌症的配体药物偶联物中的用途，
9.式II-1至式II-6所示化合物，或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物或其配体药物偶联物的结构如下：
10.式III所示的药物连接体偶联物，
11.如权利要求10所述的药物连接体偶联物或所述药物连接体偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其中，所述药物连接体偶联物选自以下：
12.制备式I所示的配体药物偶联物的方法，其包括：
13.一种配体药物偶联物，其包含权利要求1-6中任一项所述的配体药物偶联物，所述的配体药物偶联物具有两种或多种q值；
14.一种药物组合物，其包含物质A，及任选的一种或多种药用辅料，所述的物质A为如权利要求1-6中任一项所述的配体药物偶联物、或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物、或如权利要求9所述的化合物、或如权利要求10或11药物连接体偶联物；优选还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
15.一种物质A或者权利要求14所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与细胞活动异常相关的疾病的药物中的用途；所述的物质A为如权利要求1-6中任一项所述的配体药物偶联物、或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物、或如权利要求9所述的化合物、或如权利要求10或11所述的药物连接体偶联物；所述的与细胞活动异常相关的疾病可为癌症疾病；
...【技术特征摘要】
1.式i所示的配体药物偶联物，
2.如权利要求1所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1或2所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
4.如权利要求1-3中任一项所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
5.如权利要求1-4中任一项所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
6.如权利要求1-5中任一项所述的配体药物偶联物或所述配体药物偶联物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，其中，所述的配体药物偶联物选自以下：
7.一种配体药物偶联物中的连接体，其结构含如下所示片段：
8.一种配体药物偶联物中的连接体，其结构含如下所示片段：在制备用于治疗癌症的配体药物偶联物中的用途，
9.式ii-1至式ii-6所示化合物，或所述化合物的立体异构体、其前...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋帅，肖亮，薛彤彤，史新震，蔡家强，
申请(专利权)人：苏州宜联生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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