【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及1-(1-金刚烷羰基)-4-取代苯基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐及其在治疗和/或预防由fxr受体介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、法尼酯x受体(farnesoid x receptor，简称fxr)，是核受体超家族代谢亚家族一个特征鲜明的成员，是表达于肝脏、肠道、脂肪组织、肾脏等多种组织的转录因子。fxr具有典型的核受体结构，包含n端高度保守的dna结合域(dbd)、c端允许受体二聚化的配体结合域(lbd)、n端配体非依赖性转录功能激活区(af1)、c端配体依赖性转录功能激活区(af1)及绞链区。fxr激活后可与视黄醇x受体(rxr)形成异二聚体，并诱导其靶标基因shp的表达，进而导致cyp7a1和lrh-1转录抑制。fxr还可刺激fgf-19的合成，通过肝细胞中的fgfr4途径抑制cyp7a1和cyp8b1的表达。fxr/shp和fxr/fgf19/fgfr4通路构成了胆汁酸合成的主要负调节因子，在调节肠肝循环中的胆汁酸水平上发挥了重要作用。此外，fxr还直接或间接参与了体内几种重要的代谢途径，例如调节葡萄糖和脂质代谢。因此，fxr的激活或抑制在代谢稳态中具有重要作用。
2、类固醇是fxr的主要配体，其中鹅去氧胆酸(cdca)是fxr最有效的内源性激动剂。基于激活fxr所产生的生理学效应，fxr激动剂有望治疗多种代谢性疾病，如胆汁淤积、肝纤维化、炎症性肠病、2型糖尿病、动脉粥样硬化和勃起功能障碍等。熊去
技术实现思路
1、本专利提供具有新型分子结构的化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物可有效激动fxr受体，抑制下游分子srebp的转录活性，为fxr受体激动剂用于治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤提供了可能性。
2、为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
3、第一方面，本专利技术提供的化合物为：
4、q1：1-(1-金刚烷羰基)-4-(5-羟基-2-甲基)苯基哌嗪；
5、q2：1-(1-金刚烷羰基)-4-(5-氨基-2-甲基)苯基哌嗪。
6、第二方面，本专利技术提供了一种药物组合物，该药物组合物含有上述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7、第三方面，本专利技术提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备法尼酯x受体激动剂中的应用。
8、第四方面，本专利技术提供了上述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防fxr介导的疾病及相关疾病的用途，所述的疾病选自脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁淤积、胆结石病、胆汁酸紊乱、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、纤维化相关疾病、血栓、心肌梗塞、中风、1型或2型糖尿病及其临床并发症、过度增殖性疾病、肿瘤性疾病和炎性肠道疾病。
9、作为优选，所述脂肪肝选自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝；所述肝硬化选自原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化、所述肝炎选自高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝炎、非病毒性肝炎、酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎；所述胆汁淤积选自良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、肝外胆汁淤积病症、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、肝外胆汁淤积病症；所述糖尿病并发症选自糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病；所述肿瘤性疾病选自肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。
10、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
11、实验首次发现一类新结构类型的fxr激动剂，可抑制下游分子srebp的转录活性，为用于治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂质代谢紊乱、1型或2型糖尿病及其临床并发症、恶性肿瘤提供了可能性。由于该结构类型不同于已报道的fxr抑制剂，具有深入研究的价值以及临床应用的潜力。
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1.一类1-(1-金刚烷羰基)-4-取代苯基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组：
2.一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1所述的1-(1-金刚烷羰基)-4-取代苯基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备法尼酯X受体激动剂中的应用。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防FXR介导的疾病及相关疾病的用途，所述的疾病选自脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁淤积、胆结石病、胆汁酸紊乱、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、纤维化相关疾病、血栓、心肌梗塞、中风、1型或2型糖尿病及其临床并发症、过度增殖性疾病、肿瘤性疾病和炎性肠道疾病。
6.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述脂肪肝选自酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝；所述肝硬化选自原发性胆汁性肝硬化、原发性胆管性肝硬化、
...【技术特征摘要】
1.一类1-(1-金刚烷羰基)-4-取代苯基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组：
2.一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1所述的1-(1-金刚烷羰基)-4-取代苯基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备法尼酯x受体激动剂中的应用。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防fxr介导的疾病及相关疾病的用途，所述的疾病选自脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁淤积、胆结石病、胆汁酸紊乱、高胆固醇血症、动脉粥...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，夏杰，秦通，环奕，高雪峰，雷蕾，申竹芳，张文轩，冯靖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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