【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及用于磁共振成像(mri)的造影剂的制备。具体地，本专利技术涉及用于制备二聚体造影剂、特别是[μ-[1-[二[2-(羟基-κo)-3-[4,7,10-三[(羧基-κo)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二碳-1-基-κn1,κn4,κn7,κn10]丙基]氨基]-1-脱氧-d-葡糖醇根合(glucitolato)(6-)]]二-钆络合物(化合物5)的新方法。技术水平磁共振成像(mri)是一种著名的诊断成像技术，其为越来越多的适应症越来越多地用于临床诊断。用于mri成像技术的造影剂通常包括与环状或无环螯合配体(更一般而言，多氨基多羧酸螯合剂)络合的顺磁性金属离子。最重要的一类mri造影剂以gd(iii)螯合物为代表，其目前用于约1/3的临床试验中。事实上，gd(iii)具有高度顺磁性，具有七个不成对电子和长电子弛豫时间，这使其成为弛豫剂的优秀候选物。但是，钆金属离子[gd(h2o)8]3+即使在低剂量(10-20微摩尔/kg)也对活生物体有毒。因此，为了被认为是一种潜在有价值的mri造影剂，gd(iii)络合物应表现出高热力学(和可能的动力学)稳定性，以防止有毒金属离子的释放。此外，当用于制造gd(iii)络合物的方法允许在络合步骤之后有效地且高效地除去存在于反应混合物中的有毒金属离子时，所述方法是有利的。wo 2017/098044(与本申请相同的申请人)公开了可用作造影剂、特别是在磁共振成像(mri)中的下式的二聚体顺磁性络合物及其制备的合成途径。在许多具体化合物中，本申请公开了下式的1-[二[2-羟基-3-[4,7,10-
技术介绍
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术总体上涉及用于制备二聚体络合化合物5的优化方法，其包括一锅法进行的制备步骤且无需分离所得中间体，这既节省时间又提高总收率和效率，以及提供含有少量有毒游离钆金属离子的最终产品。
2、更具体地，本专利技术涉及一种用于制备二聚体络合化合物5的方法
3、
4、其包含以下步骤作为主要步骤：
5、1)制备式1a的do3a三叔丁酯的溶液
6、
7、例如在有机溶剂中；
8、2)制备式2的中间体的溶液
9、
10、例如在有机溶剂中；
11、3)混合根据步骤1)和2)制备的溶液以得到式3的受保护的配体的溶液
12、
13、4)不从步骤3)的溶液分离受保护的配体，从受保护的配体除去叔丁基保护基团，以得到式4的相应游离配体的溶液
14、
15、5)不从得到的溶液分离式4的游离配体，向步骤4)的溶液中加入摩尔过量的钆金属离子以得到式5的相应二聚体络合物的溶液；
16、6)向式5的相应二聚体络合物的溶液中加入沉淀剂以沉淀游离钆金属离子的一部分作为不溶性钆盐；和
17、7)分离所述二聚体络合物。
18、有趣的是，在权利要求1中提出的方法避免了或大大减少了苛性试剂(诸如三氟乙酸(tfa))和刺激性溶剂(诸如二氯甲烷)的使用，所述试剂是现有技术的方法中所需要的并且在以较大规模的工作(例如工业过程)时难以处理。
19、此外，在权利要求1中提出的方法包含一锅法进行的步骤，其适合于大规模实施，并且其不需要分离任何所制备的前体(诸如1a)或中间体。结果，除了促进工艺时间的减少以及如上所述容易地在更大规模实施之外，该工艺有利地允许总工艺收率从10％(通过在wo2017098044中公开的工艺获得)显著增加直到超过30％的总收率，诸如33％。
20、此外，本专利技术的方法是稳健的，因此特别适合大规模实施。事实上，由于在步骤5)中添加了摩尔过量的钆金属离子，络合步骤的反应物的精确称量和名称确定的负担大大减轻，这在现有技术方法中没有公开。
21、此外，步骤6)提供了通过沉淀除去游离钆金属离子。该纯化步骤比通过柱纯化(如上述现有技术文献中进行的)除去相同的物质负担更轻。与添加化学计量的量或更少化学计量的量的钆金属离子相比，添加摩尔过量的钆金属离子在络合后提供更高量的游离钆金属离子；但是，已经发现，通过进行本专利技术的沉淀步骤6)，即通过用本文公开的沉淀剂沉淀游离钆金属离子，可以有效地且高效地除去这种较高量的游离钆金属离子。因此，组合步骤5)和步骤6)提供了通过稳健的且适合大规模生产的方法从式5的二聚体络合物的溶液中特别有效地除去游离钆金属离子。
22、由于本专利技术的方法是稳健的、可再现的且高效的(至少在收率方面)，因此可以容易地实现二聚体络合物5的大规模生产。
23、该方法的步骤1)通常包含制备do3a三叔丁酯1a的溶液。在一个实施方案中，所述溶液在有机溶剂中制备，例如通过将市售的do3a三叔丁酯或使本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备下式的二聚体络合化合物5的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中从DO3A三叔丁酯的氢溴酸盐制备步骤1)的DO3A三叔丁酯1A的溶液。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤1)包含：
4.权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中步骤2)包含使D-还原葡糖胺与环氧氯丙烷反应，以得到式2的化合物在有机溶剂中的溶液，优选地包含下述步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基乙酰胺(DMAC)。
6.权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中步骤3)包含
7.根据权利要求6所述的方法，其中通过色谱法进行步骤c的水/有机粗制物的纯化。
8.权利要求1至7中的任一项所述的方法，其中步骤4)包含：
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤iii)包含：蒸馏所述中性溶液以除去形成的叔丁醇；和任选地浓缩所述水性溶液。
10.权利要求1至9中的任一项所述的方法，其中在步骤5)中，相对于1摩尔的式4的脱保护二聚体配体，将钆金属离子以2.05摩尔或更多的量加入
11.权利要求1至10中的任一项所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将pH调节至和/或维持在4.5或更高的值。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将pH调节至和/或维持在4.7或更高的值。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将pH调节至和/或维持在4.9或更高的值。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将pH调节至和/或维持在5.5或更高的值。
15.权利要求1至14中的任一项所述的方法，其中相对于从步骤5)获得的式5的二聚体络合物溶液中的1摩尔的钆金属离子，以1.1至5摩尔的量加入所述沉淀剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中相对于从步骤5)获得的式5的二聚体络合物溶液中的1摩尔的钆金属离子，以1.2至3摩尔的量加入所述沉淀剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中相对于从步骤5)获得的式5的二聚体络合物溶液中的1摩尔的钆金属离子，以1.4至2.5摩尔的量加入所述沉淀剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中相对于从步骤5)获得的式5的二聚体络合物溶液中的1摩尔的钆金属离子，以1.4至1.6摩尔的量加入所述沉淀剂。
19.权利要求1至18中的任一项所述的方法，其中所述沉淀剂是选自磷酸盐(PO43-)、磷酸一氢盐(HPO42-)、磷酸二氢盐(H2PO4-)、正磷酸(H3PO4)、草酸盐(C2O42-)、草酸氢盐(HC2O4-)和草酸(H2C2O4)的至少一种。
20.权利要求1至19中的任一项所述的方法，其中在步骤6)之后且在步骤7)之前，所述方法进一步包含在加入沉淀剂后将得到的钆络合物5的溶液过滤以从所述溶液除去沉淀的不溶性钆盐的步骤。
21.权利要求1至20中的任一项所述的方法，其中步骤7)包含通过喷雾干燥直接从步骤6)收集的溶液来分离作为白色固体的式5的二聚体络合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备下式的二聚体络合化合物5的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中从do3a三叔丁酯的氢溴酸盐制备步骤1)的do3a三叔丁酯1a的溶液。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤1)包含：
4.权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中步骤2)包含使d-还原葡糖胺与环氧氯丙烷反应，以得到式2的化合物在有机溶剂中的溶液，优选地包含下述步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基乙酰胺(dmac)。
6.权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中步骤3)包含
7.根据权利要求6所述的方法，其中通过色谱法进行步骤c的水/有机粗制物的纯化。
8.权利要求1至7中的任一项所述的方法，其中步骤4)包含：
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤iii)包含：蒸馏所述中性溶液以除去形成的叔丁醇；和任选地浓缩所述水性溶液。
10.权利要求1至9中的任一项所述的方法，其中在步骤5)中，相对于1摩尔的式4的脱保护二聚体配体，将钆金属离子以2.05摩尔或更多的量加入步骤4)的溶液中。
11.权利要求1至10中的任一项所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将ph调节至和/或维持在4.5或更高的值。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将ph调节至和/或维持在4.7或更高的值。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将ph调节至和/或维...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·巴宁，A·巴拉勒，V·博伊，S·加泽托，F·波桑蒂，
申请(专利权)人：伯拉考成像股份公司，
类型：发明
国别省市：
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