二聚体造影剂的制备制造技术

本发明专利技术涉及用于磁共振成像(MRI)的二聚体造影剂的制备方法，特别是[μ‑[1‑[二[2‑(羟基‑κO)‑3‑[4,7,10‑三[(羧基‑κO)甲基]‑1,4,7,10‑四氮杂环十二碳‑1‑基‑κN1,κN4,κN7,κN10]丙基]氨基]‑1‑脱氧‑D‑葡糖醇化物(6‑)]]二‑钆络合物，其包括一锅法进行的制备步骤(无需分离所得中间体)和过量的游离钆金属离子的至少部分的沉淀。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

专利
本专利技术涉及用于磁共振成像(mri)的造影剂的制备。具体地，本专利技术涉及用于制备二聚体造影剂、特别是[μ-[1-[二[2-(羟基-κo)-3-[4,7,10-三[(羧基-κo)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二碳-1-基-κn1,κn4,κn7,κn10]丙基]氨基]-1-脱氧-d-葡糖醇根合(glucitolato)(6-)]]二-钆络合物(化合物5)的新方法。技术水平磁共振成像(mri)是一种著名的诊断成像技术，其为越来越多的适应症越来越多地用于临床诊断。用于mri成像技术的造影剂通常包括与环状或无环螯合配体(更一般而言，多氨基多羧酸螯合剂)络合的顺磁性金属离子。最重要的一类mri造影剂以gd(iii)螯合物为代表，其目前用于约1/3的临床试验中。事实上，gd(iii)具有高度顺磁性，具有七个不成对电子和长电子弛豫时间，这使其成为弛豫剂的优秀候选物。但是，钆金属离子[gd(h2o)8]3+即使在低剂量(10-20微摩尔/kg)也对活生物体有毒。因此，为了被认为是一种潜在有价值的mri造影剂，gd(iii)络合物应表现出高热力学(和可能的动力学)稳定性，以防本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种用于制备下式的二聚体络合化合物5的方法

2.根据权利要求1所述的方法，其中从DO3A三叔丁酯的氢溴酸盐制备步骤1)的DO3A三叔丁酯1A的溶液。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤1)包含：

4.权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中步骤2)包含使D-还原葡糖胺与环氧氯丙烷反应，以得到式2的化合物在有机溶剂中的溶液，优选地包含下述步骤：

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基乙酰胺(DMAC)。

6.权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中步骤3)包含

7.根据权利要求6所述的方法，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种用于制备下式的二聚体络合化合物5的方法

2.根据权利要求1所述的方法，其中从do3a三叔丁酯的氢溴酸盐制备步骤1)的do3a三叔丁酯1a的溶液。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤1)包含：

4.权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中步骤2)包含使d-还原葡糖胺与环氧氯丙烷反应，以得到式2的化合物在有机溶剂中的溶液，优选地包含下述步骤：

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基乙酰胺(dmac)。

6.权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中步骤3)包含

7.根据权利要求6所述的方法，其中通过色谱法进行步骤c的水/有机粗制物的纯化。

8.权利要求1至7中的任一项所述的方法，其中步骤4)包含：

9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤iii)包含：蒸馏所述中性溶液以除去形成的叔丁醇；和任选地浓缩所述水性溶液。

10.权利要求1至9中的任一项所述的方法，其中在步骤5)中，相对于1摩尔的式4的脱保护二聚体配体，将钆金属离子以2.05摩尔或更多的量加入步骤4)的溶液中。

11.权利要求1至10中的任一项所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将ph调节至和/或维持在4.5或更高的值。

12.根据权利要求11所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将ph调节至和/或维持在4.7或更高的值。

13.根据权利要求12所述的方法，其中在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将ph调节至和/或维...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·巴宁，A·巴拉勒，V·博伊，S·加泽托，F·波桑蒂，
申请(专利权)人：伯拉考成像股份公司，
类型：发明
国别省市：