【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及jak抑制剂和包含此类抑制剂的药物组合物的使用方法。设想该化合物和药物组合物可用于预防或治疗由jak介导的疾病状态、病症和病况。
技术介绍
1、据报道，约三分之一的女性和约二分之一的男性被诊断出癌症，并且约四分之一的男性将死于癌症。参见a.albini等人，clin.cancerres.22(17),4322-27(2016)“cancerprevention and interception:a new era for chemopreventive approaches”。大量癌症在胃肠道的以下器官中发展：胃、小肠、结肠、直肠和肛门。据报道，胃癌或胃部癌症在最常见癌症的排名中是第四位，并且在世界癌症死亡率的排名中是第二位。g.bjelakovic等人，the cochrane database of systematic reviews(3):cd004183(2008)“antioxidantsupplements for preventing gastrointestinal cancers”。据报道，在美国每年有9,000人患有小肠癌。
2、据报道，在美国每年诊断出超过22,000例胃癌。据报道，在美国每年诊断出约145,000例结肠癌病例。据报道，在美国每年诊断出超过40,000例直肠癌。在这些癌症中，那些影响结肠或直肠的癌症，称为结直肠癌(“crc”)，在美国每年占超过180,000例。根据美国癌症协会，预计2018年在美国诊断出140,250例新的结直肠癌病例，并且预计2018年在美国发
3、fap是最常见的腺瘤息肉综合征。它是常染色体显性遗传病症，其特征在于遍及结肠的数百至数千腺瘤性息肉的早期发作。如果不进行治疗，则几乎所有患有该综合征的患者到35岁至40岁都发展出结肠癌。预防性结肠切除术是护理标准，但是患者仍然处于十二指肠息肉和直肠息肉恶性转换的风险中。非选择性和选择性环加氧酶抑制剂(诸如舒林酸(sulindac)或塞来昔布(celecoxib))的多项研究显示，抗炎剂可以抑制结直肠腺瘤息肉的形成。(r.k.s.phillips等人gut 50,857-860(2002)“a randomized,double blind,placebo controlled study ofcelecoxib,a selective cyclooxygenase 2inhibitor,onduodenal polyposis in familial adenomatouspolyposis”；p.rice等人cancer res.63,616-620(2003)“sulindac sulfide inhibits epidermal growth factor-inducedphosphorylation of extracellular-regulated kinase 1/2 and bad in human coloncancer cells”)与这些试剂相关的毒性妨碍了它们的进一步开发。对于减少息肉负荷、延迟或消除结肠切除术的需要、以及在患有fap的个体中拦截腺癌发展的新治疗选择存在高度未满足的需要。来自fap患者的息肉以及导致散发性crc的息肉显示出与白细胞介素(il)-23/il-17/janus激酶(jak)/stat3通路的信号转导与转录活化因子相关的炎症。与正常出现的邻近非腺瘤上皮及其免疫周围相比，腺瘤的上皮伴有明显增加的免疫浸润物。这种浸润物的特征在于由il-17和p-stat3表达显示的stat3通路活化。此外，腺瘤性上皮本身可以被聚焦激活。具有高度发育异常的腺瘤可显示更强的活化il-17和p-stat3免疫浸润物和更广泛分布的上皮p-stat3表达。这些发现表明这种炎症途径导致进一步的诱变和肿瘤发展。还有报道称在鼠类模型中，免疫和上皮stat3活化都促成肿瘤发生。e.c.wick等人，inflamm.bowel dis.20(5),821-34(2014)“stat3 activation in murinecolitis inducedbyenterotoxigenicbacteroidesfragilis”。具体地，il-23与crc中的肿瘤生长和进展有联系，并且具有高度发育异常的腺瘤显示升高水平的il-17a和磷酸化stat3。(j.l.langowski等人nature 442(7101),461-465(2006)“il-23promotes tumourincidence and growth”)。胃肠道中的过度炎症反应是由炎症细胞因子介导的，诸如肿瘤坏死因子(tnf)、干扰素-γ(ifnγ)、il-1、il-6、il-12、il-21和il-23，这些炎症细胞因子对先天和适应性免疫系统的细胞发挥作用，这些细胞包括t淋巴细胞和b淋巴细胞、上皮细胞、巨噬细胞和树突细胞(dc)(m.coskun等人，以上引用的pharmacological research 76,1-8(2013)；s.danese等人，am jphysiol gastrointestliverphysiol.310,g155-162(2016)“jakinhibitionusing tofacitinib for inflammatory bowel diseasetreatment:a hub for multiple inflammatory cytokines”；neurathm.nat.rev.immunol.14,329-342(2014)“cytokines in inflammatory bowel disease”；s.vermeire等人，gastroenterology 150,s1267(2016)“filgotinib(glpg0634),an oraljak1selective inhibitor,induces clinical remission in patients with moderate-to-severe crohn's disease:results from the phase 2fitzroy study interimanalysis[ddw文摘812c]”)jak家族即jak1、jak2、jak3和tyk2是在对许多此类细胞因子的反应中起关键作用的非受体酪氨酸激酶(j.o'shea,n.engl.j.med.368,161-170(2013)“jaks and stats in immunity,immunodeficiency,and cancer”)。受体连接后，相关的jak同型二聚体或异二聚体被磷酸化和活化，使得本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗或预防患有家族性腺瘤息肉病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物的组合物。
2.一种治疗或预防患有胃肠系统癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物的组合物。
3.一种治疗或预防患有结直肠癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物的组合物。
4.一种预防处于高风险组中的受试者的家族性腺瘤息肉病或结直肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物的组合物。
5.一种治疗受试者的结直肠癌或家族性腺瘤息肉病的方法，所述方法包括：
6.一种诊断受试者是否具有在受试者中发展结直肠癌或家族性腺瘤息肉病的高风险的方法包括：(a)确定选自KRAS、EGFR、STK11(LKB1)、PTEN、BMPR1A、SMAD4(MADH/DPC4)、MLH1、MSH2、
7.一种在需要治疗的受试者中预防受JAK的抑制作用影响的病症或病况的方法，所述方法包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其中式I化合物的所述治疗有效量为约10mg至约1000mg。
9.根据权利要求1-8所述的方法，其中式I化合物的所述治疗有效量为约1mg至约100mg。
10.根据权利要求1-9所述的方法，其中所述式I化合物每天施用一次。
11.根据权利要求1-9所述的方法，其中所述式I化合物每天施用两次。
12.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述受试者先前已接受疗法或目前正在接受疗法。
13.根据权利要求1-12所述的方法，其中所述疗法可以是手术、放射疗法、化学疗法、NSAID、Cox-2抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂和检查点抑制剂。
14.根据权利要求1-13所述的方法，所述方法还包括与所述式I化合物组合施用第二活性剂，其中所述第二活性剂选自NSAID、Cox-2抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗、Ziv-阿柏西普、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、伊匹单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗。
15.一种预测对其有需要的受试者对式I化合物的反应的方法，所述方法包括：
16.一种监测对其有需要的受试者中正在进行的JAK抑制剂疗法的功效的方法，所述方法包括：
17.一种式I化合物，所述式I化合物在根据权利要求1-16中任一项所述的方法中使用。
18.一种式I化合物在制备用于根据权利要求1-16中任一项所述的方法的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或预防患有家族性腺瘤息肉病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物的组合物。
2.一种治疗或预防患有胃肠系统癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物的组合物。
3.一种治疗或预防患有结直肠癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物的组合物。
4.一种预防处于高风险组中的受试者的家族性腺瘤息肉病或结直肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物的组合物。
5.一种治疗受试者的结直肠癌或家族性腺瘤息肉病的方法，所述方法包括：
6.一种诊断受试者是否具有在受试者中发展结直肠癌或家族性腺瘤息肉病的高风险的方法包括：(a)确定选自kras、egfr、stk11(lkb1)、pten、bmpr1a、smad4(madh/dpc4)、mlh1、msh2、msh6、pms2、epcam、mutyh(myh)、pold1、pole tp53和apc的一个或多个基因中的突变；和(b)施用治疗有效剂量的式i化合物。
7.一种在需要治疗的受试者中预防受jak的抑制作用影响的病症或病况的方法，所述方法包括施用式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·F·阿蒂耶，K·E·巴赫曼，G·C·朱，T·库德里亚科娃，D·C·波利多里，G·V·博尔齐洛，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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