【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新型异香豆素类衍生物及其制备方法与应用，并具体涉及新型异香豆素类衍生物及其药物组合物作为药物，尤其是作为促血管生成药物的用途。
技术介绍
1、血管新生是指从原有的血管系统中生长新的毛细血管和血管，涉及内皮细胞增殖、迁移、基底膜降解、血管管腔形成等一系列复杂的生物学过程。这一过程的不平衡可能导致许多疾病的发病机制，如心血管和缺血性疾病、类风湿关节炎、眼科和视网膜病变等(nature,2005,438:932-936)。利用各种促血管生成或抗血管生成的药物或分子来调节血管生成临床上往往可以有效治疗这些病理性疾病(eur.j.med.res.,2022,27:232)。血管生成不足导致血液循环不畅和组织死亡，促血管生成疗法已被认为是治疗血管功能不全相关疾病(如心力衰竭和缺血性中风)的一种有吸引力和有前途的方法，这些疾病目前仍然是全世界死亡的主要原因(curr.opin.pharmacol.2018，39:60-67)。截止到目前，已经确定了多种诱导治疗性血管生成的方法，包括细胞因子治疗、基因治疗、小分子治疗以及传递祖细胞或干细胞(curr.med.chem.2017,24:3413–3432)。然而，目前所有的治疗方法都存在疗效短暂、毒副作用强、成功率低等缺点(coronary artery dis.2017,28:605–613)。因此，需要大力开发新型促进缺血组织血管生成的治疗药物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一株真菌phomopsis prunor
2、本专利技术具体涉及一种式i结构的新型异香豆素类衍生物，其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
3、其中r1为h，-ch3或-cho；r2为h，或-ch3。
4、在一些实施方案中，本专利技术所述化合物具体包含但不局限于以下之一的结构或以下之一结构的互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
5、
6、本专利技术提供式i化合物的制备方法其特征在于将活化的phomopsis prunorum f4-3菌株接入真菌发酵培养基中，于室温25-28℃进行发酵培养；待发酵结束，利用有机溶剂对菌体或发酵液进行反复浸泡，将有机相进行合并，经浓缩、萃取、减压浓缩得到粗浸膏，再经正相硅胶柱层析、sephadex lh-20凝胶柱层析和hplc高效液相柱分离，获得新型异香豆素类化合物。
7、上述制备方法中真菌发酵培养基含有大米1.0％–80.0％(重量百分比，下同)、葡萄糖0.01％–5％、氯化钠0.01％–5％、乙酸钠0.01％–5％、丙酸钠0.01％–5％、蛋氨酸0.01％–5％、莽草酸0.01％–5％、其余为水，培养时间优选为20–100天。
8、所述的正相硅胶柱层析采用的固定相优选200-300目硅胶，流动相优选体积比为30％-100％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂；sephadex lh-20凝胶柱层析采用的流动相优选体积比为氯仿:甲醇＝1:1的混合溶剂；所述hplc高效液相制备色谱中采用的半制备色谱柱：ods c18柱，优选为cosmosil 4.6×250mm，5μm，流速优选为1.0–5.0ml/min，流动相优选体积比为30％–70％的乙腈-水混合溶剂。
9、本专利技术涉及本专利技术化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗或减轻人类或动物由血管功能不足引起的疾病。
10、本专利技术包含药物组合物，该药物组合物包括本专利技术所述化合物与至少一种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物的结合所需的有效治疗量。
11、另一方面，本专利技术涉及一种使用本专利技术化合物或其药物组合物在治疗由血管生成不足引起的各种疾病的方法用途，该用途包含使用本专利技术的化合物或其药物组合物的药学上可接受的有效治疗量对人类或动物进行给药。
12、本专利技术同样包含治疗或减轻由血管生成不足等引起的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用本专利技术所述化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
13、前面所述内容只概述了本专利技术的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
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1.一种式I结构的新型异香豆素类衍生物，其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于，式I化合物具有如下结构：
2.根据权利要求1所述的新型异香豆素类衍生物，其特征在于，具有以下其中之一的结构或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1或2所述的新型异香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，特征在于，所述发酵培养基含有大米1.0wt％–80.0wt％、葡萄糖0.01wt％–5wt％、氯化钠0.01wt％–5wt％、乙酸钠0.01wt％–5wt％、丙酸钠0.01wt％–5wt％、蛋氨酸0.01wt％–5wt％、莽草酸0.01wt％–5wt％、其余为水，培养时间为20–100天。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的正相硅胶柱层析采用的固定相为200–300目硅胶，流动相为体积比为30％–100％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂；所述Sephadex LH-20凝胶柱层析采用的流动相为体积比为氯仿:甲醇
6.一种促血管生成药物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的新型异香豆素类衍生物、其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任一种或几种作为有效成分。
7.一种药物组合物，其包含根据要求1或2所述的一种化合物或几种化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任意一种或几种作为有效成分；该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还包含至少一种其他促血管生成药物；该药物组合物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂等。
9.权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在促血管生成药物先导化合物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种式i结构的新型异香豆素类衍生物，其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于，式i化合物具有如下结构：
2.根据权利要求1所述的新型异香豆素类衍生物，其特征在于，具有以下其中之一的结构或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1或2所述的新型异香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，特征在于，所述发酵培养基含有大米1.0wt％–80.0wt％、葡萄糖0.01wt％–5wt％、氯化钠0.01wt％–5wt％、乙酸钠0.01wt％–5wt％、丙酸钠0.01wt％–5wt％、蛋氨酸0.01wt％–5wt％、莽草酸0.01wt％–5wt％、其余为水，培养时间为20–100天。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的正相硅胶柱层析采用的固定相为200–300目硅胶，流动相为体积比为30％–100％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂；所述sephadex lh-20凝胶柱层析采用的流动相为体积比为氯仿:甲醇＝1:1的混合溶剂；所述hplc...
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