【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药领域，提供一类肽及其衍生物和应用。
技术介绍
1、脑卒中是一种高致死率和高致残率疾病，严重危害人类健康(circulation,2017,135:759-771)。近年来，随着溶栓和介入取栓技术的应用，以及卒中诊疗指南和专家共识的推广，急性期死亡率有所下降，但卒中的发病率还在上升。发病率上升和死亡率下降使得卒中的慢病特征越来越明显，致残率仍居高不下，但目前临床尚无有效促进卒中后功能修复的药物。研究显示：上调神经网络兴奋性能够促进脑卒中后损伤修复(theranostics,2021,11:3760-3780；nat.rev.neurosci.,2021,22:38-53)。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid，gaba)是调控神经网络兴奋性的重要神经递质(nat.rev.neurosci.,2005,6:215-229)。gaba与突触外的离子型gaba受体(γ-aminobutyric acid type a receptor，gabaar)结合将产生gaba张力(tonic)抑制电流，从而降低神经网络的兴奋性；gaba与突触内的gabaar结合将产生gaba相位(phasic)抑制电流，从而压制局部神经元的过度兴奋，介导神经网络β波震荡，两者在调控卒中亚急性期和恢复期神经网络兴奋性，促进损伤修复中均扮演着重要角色(nature,2010,468:305-309；j.neurosci.,2017,37:6712-6728；brain,2016,139:468-480，cell rep.,2
2、gat-1分布于抑制性神经元的突触前膜和突触外，分别负责突触内和突触外gaba再摄取，进而同步调控gaba phasic抑制电流和tonic抑制电流(j.neurochem.,2008,105:1781-1793)。如果增强gat-1的转运功能，将同时减少gaba tonic抑制电流和phasic抑制电流，难以实现上述目标。gat-1在抑制性神经元突触前与snare家族蛋白syntaxin 1a相互作用形成gat-1-yntaxin 1a复合物，从而下调gat-1的功能(nat.neurosci.,2000,3:998-1003)。如能阻断gat-1-yntaxin 1a耦联，将增强gat-1的转运功能，增加gaba的再摄取。syntaxin 1a的h3结构域是与gat-1相互作用的关键基序(j.neurosci.,2004,24:4082-4087)。同时syntaxin 1a还通过其h3结构域与其他snare(soluble n-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor)家族蛋白相互作用，参与抑制性突触传递的调控(neuron,2014,82:1088-1100；j.neurosci.,2001,21:9142-9150；j.biol.chem.,2001,276:13273-13282)。鉴于gat-1和其他snare家族蛋白与syntaxin 1a相互作用的这种竞争关系，gat-1-syntaxin 1a耦联也能抑制gabaergic突触传递。因此，阻断gat-1-syntaxin 1a耦联，将在增强gat-1摄取细胞外gaba的功能，减少gaba tonic抑制电流的同时，增加phasic抑制电流，实现上述目标。此外，脑源性营养因子(brain derivedneurotrophic factor,bdnf)介导神经结构和功能的可塑性，在脑卒中、脑创伤等中枢神经损伤修复中扮演重要角色(cell rep.,2015,11:1054-1066；j.cereb.blood flow metab.,2017,37:1030-1045)。
3、情绪障碍是以焦虑、抑郁等为主要临床表现的一组心理疾病(nat.med.,2014,20:1050-1054；science,2022,378:390-398)。然而，目前临床使用的抗焦虑、抑郁治疗药物起效缓慢。因此，研发快速抗焦虑、抑郁药物具有重要意义。大量的实验研究结果提示：gaba系统功能失调是情绪障碍发生的重要机制(mol.psychiatry.,2003,8:721-737,715)。突触外的gabaar主要为含α5亚基的gabaar(α5-gabaar)，α5-gabaar选择性拮抗剂能够减小gabatonic抑制电流，增加神经元兴奋性，进而发挥快速抗抑郁作用(neuropsychopharmacology,2015,40:2499-2509)。gabaar激动剂，能够增强突触内gabaphasic抑制电流，发挥抗焦虑和抗抑郁作用(mol.psychiatry,2003,8:721-737,715)。这些研究提示，降低gaba tonic抑制电流和增强gaba phasic抑制电流均具有抗抑郁抗焦虑作用。由此推测，如能同步降低gaba tonic抑制电流和增强gaba phasic抑制电流将产生更好的抗抑郁抗焦虑效果。阻断gat-1-syntaxin-1a耦联的药物能够实现这种目标。此外，bdnf具有抗焦虑和抗抑郁效应(mol.psychiatry,2005,10:345-352)。慢性不可预测性温和应激(cums)是诱导焦虑和抑郁的经典模型(nat.med.,2014,20:1050-1054；science,2022,378:390-398)。
4、阿茨海默症(ad)是一种常见的神经退行性疾病，其病理特征为记忆缺失(brainpathol.,2023,33:e13129)。然而，目前临床尚无有效治疗药物。有实验研究提示，gabatonic抑制电流是ad发生的重要致病机制，减少gaba tonic抑制电流能够改善ad模型动物的认知障碍(nat.commun.,2014,5:4159)。神经网络异常的节律性振荡也是ad重要的致病因素，增加gab本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，所述肽及其衍生物符合式1所述结构通式：
2.根据权利要求1所述的肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，
4.根据权利要求1-2任一所述的一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，当R基团是PEG时，其分子量为200～2000，优选1000。
5.根据权利要求1-2任一所述的一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，当R基团为糖基时，糖基基团选自单糖、多糖、或衍生化的单糖或多糖；
6.一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，具体如下所示：
7.一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，具体如下所示：
8.根据权
9.权利要求1-8任一所述的一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药在制备解除γ-氨基丁酸转运子1与Syntaxin-1A之间耦联的药物中的应用。
10.权利要求1-8任一所述的一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药在制备治疗脑卒中、脑和脊髓创伤、焦虑障碍、阿尔茨海默病、抑郁症、中枢神经系统创伤、癫痫、帕金森病、亨廷顿氏病、或情感障碍性疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，所述肽及其衍生物符合式1所述结构通式：
2.根据权利要求1所述的肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，
4.根据权利要求1-2任一所述的一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，当r基团是peg时，其分子量为200～2000，优选1000。
5.根据权利要求1-2任一所述的一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，其特征在于，当r基团为糖基时，糖基基团选自单糖、多糖、或衍生化的单糖或多糖；
6.一类肽及其衍生物以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂混合物、代谢物或前药，具体如下所示：
7.一类肽及其衍生物以及其药学上可接...
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