【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种去硫酸肝素载体及其制备方法和应用。
技术介绍
1、药物载体的种类众多，较为成熟的有微囊与微球、纳米粒、脂质体。从20 世纪60年代以来，药物控制释放体系的研究引起人们广泛的重视。随着科技的发展，人们对疾病的治疗效果和治疗手段的要求也日益提高。提高药物的生物利用度、延长药物作用时间、实现药物体内靶向定位，降低毒副作用一直是药物载体领域研究的重点。就目前情况来看，许多药物载体仍存在研制成本高、包封率低、适用范围窄、临床应用率不高、安全性低等问题。
2、肝素是一种天然存在的糖胺聚糖，1916年首先由mclean发现，由嗜碱性粒细胞和肥大细胞在体内产生，可与抗凝血酶（at）结合，形成lmwh-at复合物，该复合物能抑制凝血酶（fa）和xa因子（fxa）等凝血因子的活性，从而发挥抗凝血作用，其作为抗凝剂在临床上应用已超过百年历史。近年来，许多科学家探索了肝素在药物载体方面的应用，其优点为：可修饰位点多（每个二糖重复单元上都有可修饰的羧基），水溶性好（改善药物分子水溶性），安全性好（近百年的抗凝血应用证明了其安全性）。例如，专利cn201710374727.x公开了一种低分子量肝素以及在制备肺纤维化中的用途，该肝素的数均分子量(mn)的范围为1500-10000da，重均分子量(mw)的范围为3500-11500da。专利cn200910136329.x则公开了一种含有吡格列酮和肝素或低分子肝素的药物组合物在预防或治疗脂肪肝中的应用。
3、肝素作为一种众所周知的抗凝剂，由于其与多种
技术实现思路
1、针对上述不足，本专利技术提供了一种去硫酸肝素载体及其制备方法和应用。本专利技术以去硫酸基肝素作为载体，经靶向基团和药物分子化学修饰后，实现药物水溶性的改善，并可靶向递送药物。肝素作为抗凝血药物，也是人体内本来就有的分子，该分子作为药物载体不会被人体产生排斥作用，脱除硫酸基后，载体无抗凝血活性。本专利技术所述的去硫酸肝素载体研制成本低，安全性高，毒性小，具有较好的应用前景。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：
3、一方面，本专利技术提供了一种去硫酸肝素载体，所述的去硫酸肝素载体如下式所示：
4、。
5、另一方面，本专利技术提供了上述去硫酸肝素载体的制备方法，所述的制备方法如下所示：
6、。
7、具体地，所述的制备方法包括以下步骤：
8、（1）将肝素钠溶解在水溶液中，通过h离子交换树脂转换成吡啶盐的形式，将洗脱液置于冰浴中，用吡啶调节ph=9，冰浴下搅拌，蒸干；
9、（2）将步骤（1）的产物溶解在dmso和meoh的混合溶液中，加热回流，反应液纯化后收集产物，溶解到水中透析，得到未修饰肝素脱硫酸基产物。
10、进一步具体地，所述的dmso:meoh=9:1。
11、又一方面，本专利技术提供了上述去硫酸肝素载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
12、又一方面，本专利技术提供了一种抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤药物为利用上述脱硫酸肝素作为药物载体构建的三组分型药物递送系统：脱硫酸肝素作为药物载体，半乳糖作为靶向肝脏肿瘤细胞基团，紫杉醇为药物。
13、具体地，所述的抗肿瘤药物如下式所示：
14、。
15、进一步具体地，所述的抗肿瘤药物还包含任选的药学上可接受的载体。
16、进一步具体地，所述的药学上可接受的载体包括但不限于：稀释剂、赋形剂、填充剂、润湿剂、崩解剂、矫味剂和粘合剂。
17、又一方面，本专利技术提供了上述抗肿瘤药物的制备方法，所述的制备方法如下所示：
18、。
19、具体地，所述的制备方法包括以下步骤：
20、（1）肝素全乙酰化：compound 5的合成
21、a.将肝素钠溶解在水中，加入乙酸酐，用tea调节ph=8，室温搅拌，蒸干溶剂，混合物用g-10纯化，洗脱液收集蒸干得到乙酰化肝素；
22、b.将乙酰化肝素通过h离子交换树脂，收集洗脱液在0℃下搅拌，并在冰浴下用tea调节ph至8-9，冰浴下继续搅拌，冻干，得到compound 5，合成三组分/二组分化合物备用；
23、（2）缩合反应：化合物6的合成
24、将compound 5溶解在dmso和水的混合溶液中，依次加入ethanamine、2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]、compound 3、edc、hobt和tea，室温搅拌过夜，混合物用g-10纯化，洗脱液收集蒸干后再次溶解在少量水中，用去离子水透析，冻干后得到compound 6；
25、（3）脱硫酸基：化合物7的合成
26、c.将compound 6溶解在水中，通过h离子交换树脂，洗脱液置于冰浴中，用吡啶调节ph=9，冰浴下搅拌，蒸干。
27、d.将上步产物溶解在dmso:meoh=9:1混合溶液中，加热回流，反应液用g-10纯化，得到compound 7；
28、（4）点击反应：三组分产物1的合成
29、将compound 7溶解在dmso: h2o = 1.5:1混合溶液中，加入 compound 4。加热搅拌过夜，蒸干溶剂，粗产物用dcm:meoh=1:1溶解，超声后离心，更换有机溶液反复离心多次，直到上清液tlc检测没有残留的compound 4，固体加水冻干，得到终产物compound 1。
30、与现有技术相比，本专利技术的积极和有益效果在于：
31、（1）本专利技术为解决肝素作为载体在全身给药治疗可能出现的潜在出血风险，进行肝素完全脱硫酸基，表现出无抗凝血活性，可作为药物载体经化学修饰药物偶联，实现了高效药物安全递送。可解决肝素在体内治疗过程中引发出血副作用的问题，制备工艺简单，成本低，安全性高，毒性小，具有较好的应用前景。
32、（2）本专利技术利用脱硫酸肝素作为药物载体构建三组分型药物递送系统，制备得到抗肿瘤药物，其中，脱硫酸肝素作为药物载体，半乳糖作为靶向肝脏肿瘤细胞基团，紫杉醇为药物。所述的抗肿瘤药物的溶解度得到改善，并且在体外实验中该系统表现出了优异的抗肿瘤活性。
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1.一种去硫酸肝素载体，其特征在于：所述的去硫酸肝素载体如下式所示：
2.一种权利要求1所述的去硫酸肝素载体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法如下所示：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的DMSO:MEOH=9:1。
5.一种权利要求1所述的去硫酸肝素载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.一种抗肿瘤药物，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为利用上述脱硫酸肝素作为药物载体构建的三组分型药物递送系统：脱硫酸肝素作为药物载体，半乳糖作为靶向肝脏肿瘤细胞基团，紫杉醇为药物。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于：所述的抗肿瘤药物如下式所示：
8.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于：所述的抗肿瘤药物还包含任选的药学上可接受的载体。
9.一种权利要求6-8任一项所述的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法如下所示：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的
...【技术特征摘要】
1.一种去硫酸肝素载体，其特征在于：所述的去硫酸肝素载体如下式所示：
2.一种权利要求1所述的去硫酸肝素载体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法如下所示：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的dmso:meoh=9:1。
5.一种权利要求1所述的去硫酸肝素载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.一种抗肿瘤药物，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为利用上述脱硫酸肝...
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