【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，尤其是涉及一种具有地氯雷他定四价铂结构的衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、癌症转移是癌症相关死亡的主要原因，它涉及癌细胞从肿瘤原发组织向远端组织的扩散。传统肿瘤化疗侧重于原发性肿瘤的诊治，但对转移肿瘤细胞的疗效较弱。因此，对转移性癌症治疗药物的研发迫在眉睫。
2、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,emt)和免疫抑制是肿瘤转移的关键促进因子。emt作为癌症进展的关键过程，促进肿瘤细胞失去上皮细胞固有的极性和紧密连接等特征，被认为是肿瘤迁移的标志。此外，emt还能通过促进缺氧和增加vegf的分泌来有效刺激血管生成，从而导致肿瘤细胞转移。同时，肿瘤微环境(tme)中的免疫抑制作为癌症的一个标志，有助于癌细胞逃避免疫监视，加速其转移。此外，emt与免疫抑制之间的反馈回路已在肿瘤中得到验证，emt能够促进pd-l1等免疫抑制检查点分子的表达抑制免疫，同时，免疫抑制因子将进一步促进肿瘤细胞的emt过程。
3、铂(ii)类药物是肿瘤化疗药物的重要基石，通过引起链内dna交联损伤而发挥抗肿瘤作用。然而，它们在治疗转移性癌症方面的临床疗效较弱。越来越多的证据表明，长期使用铂(ii)类药物能够促进肿瘤细胞发生emt。同时，铂(ii)类药物治疗过程中，常伴随以t细胞衰竭和巨噬细胞再极化为特征的免疫抑制，这也是影响其化疗效果的不可忽视的因素。因此，开发具有emt抑制和免疫调节特性的新型铂类药物有望克服传统铂类药物的固有缺陷，提升其抗肿瘤转
4、地氯雷他定(dlt)作为fda批准的靶向hrh1的抗组胺药物，在逆转tme中的免疫逃避和emt过程中具有很大的潜力，并对膀胱、肝脏、胃肠道肿瘤等多种实体肿瘤表现出抗肿瘤能力。文献证实，抗组胺类药物能够通过抑制肿瘤组织中的组胺分泌，促进巨噬细胞的m1型极化，激活t细胞免疫，从而激发抗肿瘤免疫。同时，dlt能够通过阻断n-肉豆蔻酰基转移酶1(nmt1)、海马钙素样蛋白(hpcal1/vilip3)通路，进而抑制β-catenin信号通路(β-catenin、cyclin d1和c-myc)，从而抑制emt进程。
5、因此，本研究将dlt纳入铂(iv)体系，目前在药化领域属于创新性结构体系，旨在探索具有emt抑制和免疫调节特性的有效抗肿瘤增殖和抗转移铂类药物。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题，本专利技术提出了一具有地氯雷他定四价铂结构的化合物，通过将地氯雷他定分子引入四价铂母核，合成了一系列新型地氯雷他定衍生物修饰的四价铂化合物，该类地氯雷他定四价铂衍生物具有显著抗肿瘤增殖能力、对转移型恶性肿瘤具有良好治疗效果、可有效抑制肿瘤上皮间质转化过程、有效激活肿瘤免疫反应，为抗肿瘤药物，特别是抗转移型恶性肿瘤药物的研发提供了新的方向。
2、为达到上述目的，本专利技术提供的具有地氯雷他定四价铂结构的化合物，
3、通式如(ⅰ)所示：其中，选自顺铂或奥沙利铂；
4、l为或羟基；其中，r3选自丙基、丁基或戊基。
5、进一步的，所述衍生物为如下任一种：
6、本专利技术所述的衍生物选自：
7、
8、本专利技术的另一个目的，提供了一种如通式(i)所示的化合物的制备方法，所述化合物的合成路线如下所示，
9、所述合成路线一如下：
10、
11、化合物3和化合物4发生偶联反应，得到不对称单取代地氯雷他定修饰四价铂化合物1；其中，化合物3和化合物4的投料摩尔比为1：1.0～1.3；
12、所述合成路线二如下：
13、
14、化合物3和化合物4发生偶联反应，得到对称双取代地氯雷他定修饰四价铂化合物2；其中，化合物3和化合物4的投料摩尔比为1：2.2～3。
15、进一步的，所述合成路线一中，不对称的单地氯雷他定四价铂类衍生物的制备步骤为：
16、在惰性气体氛围下，化合物4、缩合剂、有机碱溶解于无水的有机溶剂中反应，加入化合物3，避光反应后，经后处理，分离得到化合物1；
17、其中，化合物3、化合物4、缩合剂、有机碱的投料摩尔比为1：1.0～1.3：1.0～1.3：1.0～1.3；化合物3与有机溶剂的投料关系是每1g化合物3对应加入30～80ml有机溶剂；
18、所述合成路线二中，对称的双地氯雷他定四价铂类衍生物的制备步骤为：
19、在惰性气体氛围下，化合物4、缩合剂、有机碱溶解于无水的有机溶剂中反应，加入化合物3，避光反应后，经后处理，分离得到化合物2；
20、其中，化合物3、化合物4、缩合剂、有机碱的投料摩尔比为1：2.2～3：2.2～3：2.2～3；化合物3与有机溶剂的投料关系是每1g化合物3对应加入30～80ml有机溶剂。
21、进一步的，所述惰性气体为氮气、氦气或氩气；所述缩合剂为tbtu、hatu或edci；所述有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述有机溶剂为dmf或dmso。
22、制备过程具体可为：在反应容器中加入tbtu和化合物4(地氯雷他定衍生物)，氮气置换体系中的空气，加入无水的dmf，室温条件下搅拌反应，再向反应体系内加入无水的三乙胺，室温条件下搅拌反应，再向反应体系内加入四价铂化合物3，再次用氮气置换体系内空气，并将反应体系置于25～120℃避光反应24～72小时，反应结束后减压除去溶剂，柱层析得到不对称的单取代地氯雷他定修饰四价铂化合物1或对称双取代地氯雷他定修饰四价铂化合物2。
23、进一步的，所述化合物3由经双氧水氧化后，制备得到，制备过程具体可为：
24、
25、二价铂类化合物在60～70℃条件下经双氧水氧化，反应1～8小时，制备得到双羟基四价铂类化合物3。
26、本专利技术再一方面提供了一种药物组合物，包括有效治疗量的通式(ⅰ)所示的化合物，以及其药学上可接受的辅料。
27、本专利技术中药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、稀释剂中的一种或几种；如粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药学上可接受的辅料可以是水性或非水性的。常规辅料包括胶质，例如明胶；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素材料及其混合物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。可用作药学上可接受的辅料包括但不限于，西黄蓍胶粉、麦芽、滑石粉、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等)、醇类(如丙二醇、乙醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等)、酯类(如油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂)、缓冲剂(如氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如通式(Ⅰ)所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
3.权利要求1至2任一所述化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物合成路线如下：
4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：所述合成路线的具体制备步骤为：
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为氮气、氦气或氩气；所述缩合剂为TBTU、HATU或EDCI；所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，所述有机溶剂为DMF或DMSO。
6.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1或2所述的如通式(Ⅰ)所示的化合物，以及其药学上可接受的辅料。
7.权利要求1或2所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.权利要求7所述的应用，其特征在于，具体为在制备抗肿瘤增殖及抗肿瘤转移药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤增殖为抗人肺腺癌、抗顺铂耐药人肺腺癌、抗人肝癌或抗小鼠乳腺癌的增殖；所述抗肿瘤
10.一种联合制剂，包括权利要求1或2所述的如通式(Ⅰ)所示的化合物或权利要求6所述的药物组合物，和铂类、紫杉醇类、氟尿嘧啶类、吉西他滨类、长春碱类或抗体类的抗肿瘤药物的合用。
...【技术特征摘要】
1.一种如通式(ⅰ)所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
3.权利要求1至2任一所述化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物合成路线如下：
4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于：所述合成路线的具体制备步骤为：
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为氮气、氦气或氩气；所述缩合剂为tbtu、hatu或edci；所述有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，所述有机溶剂为dmf或dmso。
6.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1或2所述的如通式...
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