【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、美国专利第7,390,791号和第7,803,788号(每一专利的全部内容均以引用方式并入本文中)描述了可用于疗法中的某些膦酸酯核苷酸类似物前药。一种此类前药是9-{(r)-2-[((s)-{[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)：
2、
3、此化合物也由化学文摘(chemical abstract)命名为n-[(s)-[[(1r)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯。美国专利第7,390,791号和第7,803,788号还揭示了此化合物的单富马酸形式和其制备方法(例如，参见实例4)。
4、化合物12、化合物13(其中x为卤基)和化合物15：
5、
6、是可用于制备化合物16的合成中间体。化合物15描绘为在磷中心处的非对映异构体的混合物。组成化合物15的混合物的两种非对映异构体在此处示为化合物15a和15b。异构体15a在结构上与化合物16相同。
7、
8、当前，业内需要制备化合物12、13、15和16的改进方法。具体来说，需要以高非对映异构体纯度制备化合物13、15和16的改进方法。所述改进方法可提供较高产率，更容易执行，或使用成本或毒性低于现行方法的试剂。
技术实现思路
1、本专利技术描述使用结晶诱导性动态拆分来分离9-{(r)-2-[((s)-{[(s)-1-(
2、因此，在一个实施例中，提供一种方法，其包含使包含以下的溶液经历提供9-{(r)-2-[((s)-{[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的选择性结晶的条件：a)适宜溶剂；b)适宜碱；c)非对映异构体混合物9-{(r)-2-[((r,s)-{[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤；和任选地，d)9-{(r)-2-[((s)-{[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一种或多种晶种。
3、在另一实施例中，提供一种通过以下方式制备为至少约90％非对映异构体纯的化合物13的方法：用亚硫酰氯处理化合物12的甲苯溶液：
4、
5、以提供化合物13，其中x＝cl。
6、在另一实施例中，提供一种制备为至少约90％非对映异构体纯的化合物16的9-{(r)-2-[((r,s)-{[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)的方法，所述方法包含将至少约90％非对映异构体纯的化合物13：
7、
8、(其中x为卤基)；在提供为至少约90％非对映异构体纯的化合物16(即，异构体15a)的条件下用胺11处理：
9、
10、在另一实施例中，提供制备化合物12的方法：
11、
12、其包含在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理pmpa：
13、
14、以提供化合物12。
15、本专利技术还提供本文所揭示的新颖方法和中间体。
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1.一种方法，其包含使包含以下的溶液经历提供9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的选择性结晶的条件：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶液进一步包含9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一种或多种晶种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂包含非质子性有机溶剂。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述溶剂包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈或其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂包含乙腈。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述碱为1,5-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、7-甲基-l,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、维可碱(Verkade base)、金属
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述溶液进一步包含苯酚。
9.一种制备为至少约90％非对映异构体纯的化合物13的方法，
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述卤化剂为亚硫酰氯(SOCl2)、草酰氯(C2O2Cl2)、三氯化磷(PCl3)、氯三苯基膦盐、亚硫酰溴(SOBr2)、草酰溴(C2O2Br2)、三溴化磷(PBr3)或溴三苯基膦盐。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中在包含以下的溶剂中用所述卤化剂处理化合物12：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二噁烷、环丁砜或三氯乙烯或其混合物。
12.根据权利要求9到11中任一权利要求所述的方法，其中在约-20℃到约110℃范围内的温度下用所述卤化剂处理化合物12。
13.根据权利要求9所述的方法，其中在约22℃到约110℃的温度下在甲苯中用亚硫酰氯处理化合物12，以提供化合物13a：
14.一种制备为至少约90％非对映异构体纯的化合物16的化合物15的方法，
15.根据权利要求14所述的方法，其中X为氯。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中在-78℃到25℃的温度下在三乙胺存在下在适宜溶剂中用胺11处理化合物13。
17.根据权利要求14所述的方法，其进一步包含通过用适宜卤化剂处理化合物12来制备化合物13：
18.一种制备化合物12的方法，
19.根据权利要求18所述的方法，其中在三乙胺和二甲基氨基吡啶存在下在适宜溶剂中用亚磷酸三苯酯处理PMPA以提供化合物12。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中在约20℃到约82℃范围内的温度下在乙腈中用亚磷酸三苯酯处理PMPA。
...【技术特征摘要】
1.一种方法，其包含使包含以下的溶液经历提供9-{(r)-2-[((s)-{[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的选择性结晶的条件：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶液进一步包含9-{(r)-2-[((s)-{[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一种或多种晶种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂包含非质子性有机溶剂。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述溶剂包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈或其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂包含乙腈。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述碱为1,5-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、7-甲基-l,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、维可碱(verkade base)、金属碳酸盐、金属酚盐或photms与氟离子源的组合或其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述溶液进一步包含苯酚。
9.一种制备为至少约90％非对映异构体纯的化合物13的方法，
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼斯·A·科尔比，安德鲁·安东尼·马丁斯，本杰明·詹姆斯·罗伯茨，罗伯特·威廉·斯科特，妮科尔·S·怀特，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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