【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开涉及通过利用官能性接头制备蛋白-大分子缀合物的方法。另外，本专利技术公开涉及设计用于递送具有生物学功能的蛋白的药物动力学控制的新型缀合物。具体地，本专利技术公开涉及具有预期蛋白释放速率的蛋白-大分子缀合物。更具体地，本专利技术公开涉及具有il-2部分(即具有类似于人il-2的至少一些活性的部分)和大分子以及一个或多个接头的缀合物。另外，本专利技术公开涉及缀合物组合物，制备缀合物的方法，施用缀合物的方法和在癌症疗法领域使用所述缀合物的方法。
技术介绍
1、多种药物经受限制它们的有效性的不良药物动力学参数。这些药物从生理学隔室内通过代谢或排泄的快速清除导致了短寿命和对靶标的暴露减少。例如，基于天然蛋白的治疗激动剂是可以帮助建立有效、持久的抗-肿瘤反应的有吸引力的免疫调节剂；然而，由于不良的药物动力学(pk)、不良的耐受性和可以通过频繁剂量施用而加剧的多效性活性，它们不是理想的药剂。
2、细胞因子白介素-2(il-2)是il-2途径的内源激动剂并且是cd8+t细胞(cd8 t)和nk细胞详细描述的刺激剂。在1990年...
【技术保护点】
1.包含共价连接至至少一个接头的蛋白的缀合物，其中所述缀合物包含根据化学式(XIX)的结构：
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中：
3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述可释放接头是化学式(I)、(I-B)、(I-B-1)、(I-B-2)、(I-C)、(I-C-1)、(XVIII)、(XVIII-1)、(XXI)、(XXI-1)、
4.根据权利要求1-3中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包含根据化学式(XXIII)所示的结构：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中所述接头L、L1或L2分别独立地包含能够...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.包含共价连接至至少一个接头的蛋白的缀合物，其中所述缀合物包含根据化学式(xix)的结构：
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中：
3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述可释放接头是化学式(i)、(i-b)、(i-b-1)、(i-b-2)、(i-c)、(i-c-1)、(xviii)、(xviii-1)、(xxi)、(xxi-1)、
4.根据权利要求1-3中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包含根据化学式(xxiii)所示的结构：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中所述接头l、l1或l2分别独立地包含能够通过点击化学反应的官能团fg2，其选自叠氮化物、炔基和环炔基。
6.根据权利要求1-5所述的缀合物，其中所述接头共价连接至所述蛋白内的残基的胺基。
7.根据权利要求6所述的缀合物，其中所述残基是赖氨酸。
8.组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的缀合物的混合物。
9.缀合物，其包含蛋白、至少一个接头和至少一个大分子，其中所述蛋白通过接头共价连接至每个大分子，其中所述大分子是直链或支链水溶性聚合物、脂质、蛋白或多肽。
10.根据权利要求9所述的缀合物，其中：
11.根据权利要求9或10所述的缀合物，其包含两个或更多个接头。
12.根据权利要求11所述的缀合物，其中：
13.根据权利要求10-12中任一项所述的缀合物，其中所述可释放接头是化学式(i)、(i-b)、(i-b-1)、(i-b-2)、(i-c)、(i-c-1)、(xviii)、(xviii-1)、(xxi)、(xxi-1)、(xxi-2)、(xxii)、(xxii-1)、(xxii-2)、(ii)、(ii-1)、(ii-a)、(iii)、(iii-1)或(iv)；rl-1；rl-2；或rl-3所示的可释放接头。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的缀合物，其中所述大分子是聚(乙二醇)的聚合物。
15.根据权利要求14所述的缀合物，其中用选自下列的封端部分对所述聚(乙二醇)封端：羟基、烷氧基、取代的烷氧基、烯氧基、取代的烯氧基、炔氧基、取代的炔氧基、芳氧基和取代的芳氧基。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的缀合物，其中：
17.根据权利要求9-16中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物通过所述接头在所述蛋白内的残基的胺基处共价连接。
18.根据权利要求17所述的缀合物，其中所述残基是赖氨酸。
19.根据权利要求18所述的缀合物，其中所述大分子通过可释放接头连接至蛋白，并且所述大分子具有约500道尔顿至小于20,000道尔顿的范围内的重均分子量。
20.根据权利要求9-19中任一项所述的缀合物，其中：
21.根据权利要求9-20中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包含根据化学式(xx-i)的结构：
22.根据权利要求21所述的缀合物，其中：
23.根据权利要求21或22所述的缀合物，其中：
24.根据权利要求23所述的缀合物，其中所述缀合物从根据权利要求1所述的缀合物与适合的大分子的点击化学反应产生，其中根据权利要求1所述的缀合物中的l分别独立地包含能够通过点击化学反应的官能团fg2，其选自叠氮化物、炔基和环炔基。
25.根据权利要求1-20中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxiv)的结构：
26.根据权利要求1-24中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxv)的结构：
27.根据权利要求25或26所述的缀合物，其中：
28.根据权利要求9-20和25中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxvi)的结构：
29.根据权利要求28所述的缀合物，其中所述缀合物是从根据权利要求26所述的缀合物与适合的大分子的点击化学反应产生的。
30.根据权利要求9-20中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物是从根据权利要求25-29中任一项所述的缀合物的水解产生的并且包括根据化学式(xxvii)的结构：
31.组合物，其包含根据权利要求9-30中任一项所述的缀合物的混合物。
32.组合物，其包含多个根据权利要求1-3和21-24中任一项所述的缀合物，其中所述多个缀合物的z的平均值在1至约8之间。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述多个缀合物的z的平均值在1至约4之间。
34.根据权利要求1-7中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxviii)的结构：
35.根据权利要求34所述的缀合物，其中
36.根据权利要求34或35所述的缀合物，其中所述缀合物具有下列结构：
37.根据权利要求1-7中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxix)的结构：
38.根据权利要求37所述的缀合物，其中
39.根据权利要求37或38所述的缀合物，其中所述缀合物具有下列结构：
40.根据权利要求1-7中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxix-i)的结构：
41.根据权利要求40所述的缀合物，其中所述缀合物具有下列结构：
42.根据权利要求9-30中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xiii-i)的结构：
43.根据权利要求42所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据(xiii-a-i)的结构：
44.根据权利要求42或43所述的缀合物，其中
45.根据权利要求42-44中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xiii-a1-i)的结构：
46.根据权利要求42-45中任一项所述的缀合物，其中每个a为1；每个re独立地为4-cl或2-cf3-4-f取代；每个n独立地为4至1500的整数；z是1至10的整数；y为0至10的整数；且蛋白为il-2。
47.根据权利要求42-46中任一项所述的缀合物，其中z为1、3或6。
48.组合物，其包含多个根据权利要求42-47中任一项所述的缀合物，其中所述多个缀合物的z的平均值在1至约8之间。
49.根据权利要求48所述的组合物，其中所述多个缀合物的z的平均值在1至约4之间。
50.根据权利要求42所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xiii-b-i)的结构：
51.根据权利要求51所述的缀合物，其中
52.根据权利要求50或51所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xiii-b1-i)的结构：
53.根据权利要求50-52中任一项所述的缀合物，其中z是1至10的整数；y为0至10的整数；且蛋白为il-2。
54.根据权利要求50-53中任一项所述的缀合物，其中z为1、3或6。
55.组合物，其包含多个根据权利要求50-54中任一项所述的缀合物，其中所述多个缀合物的z的平均值在1至约8之间。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中所述多个缀合物的z的平均值在1至约4之间。
57.根据权利要求42所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xiii-c-i)的结构：
58.根据权利要求57所述的缀合物，其中
59.根据权利要求57或58所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xiii-c1-i)的结构：
60.根据权利要求42所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xiii-d-i)的结构：
61.根据权利要求60所述的缀合物，其中
62.根据权利要求60或61所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xiii-d1-i)或(xiii-d2-i)的结构：
63.组合物，其包含多个根据权利要求57-62中任一项所述的缀合物，其中所述多个缀合物的z的平均值在1至约8之间。
64.根据权利要求63所述的组合物，其中所述多个缀合物的z的平均值在1至约4之间。
65.根据权利要求9-30中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxxi)的结构：
66.根据权利要求65所述的缀合物，其中
67.根据权利要求65或66所述的缀合物，其中所述缀合物具有下列结构：
68.根据权利要求65-67中任一项所述的缀合物，其中z1是1至10的整数；z2是1至3的整数；且蛋白为il-2。
69.根据权利要求65-68中任一项所述的缀合物，其中z1是3至4的整数；且z2是1。
70.根据权利要求9-30中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxxii)的结构：
71.根据权利要求9-30中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxxii-i)的结构：
72.根据权利要求70或71所述的缀合物，其中每个y3为o。
73.根据权利要求70所述的缀合物，其中所述缀合物具有下列结构：
74.根据权利要求71所述的缀合物，其中所述缀合物具有下列结构：
75.根据权利要求73或74所述的缀合物，其中z2是1且蛋白为il-2。
76.根据权利要求9-30中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxxiv)的结构：
77.根据权利要求76所述的缀合物，其中
78.根据权利要求76或77所述的缀合物，其中所述缀合物具有下列结构：
79.根据权利要求76-78中任一项所述的缀合物，其中z1是4；z2是1；且蛋白为il-2。
80.缀合物，其水解自根据权利要求9-30和76中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxxv)的结构：
81.根据权利要求80所述的缀合物，其中y3是o；且z2是1至3的整数。
82.根据权利要求80或81所述的缀合物，其中所述化合物具有下列结构：
83.根据权利要求9-30中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxxvi)的结构：
84.根据权利要求83所述的缀合物，其中
85.根据权利要求83或84所述的缀合物，其中所述缀合物具有下列结构：
86.根据权利要求83-85中任一项所述的缀合物，其中z1是1至4的整数；z2是1；蛋白为il-2。
87.根据权利要求9-30中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物包括根据化学式(xxxvii)的结构：
88.根据权利要求87所述的缀合物，其中
89.根据权利要求87或88所述的缀合物，其中所述化合物具有下列结构：
90.根据权利要求87-89中任一项所述的缀合物，其中z1是1至4的整数；z2是1；且蛋白为il-2。
91.根据权利要求5-7、21-24、26、27、37、38、40、42-44、71、72、83和84中任一项所述的缀合物，其中所述环炔基为二苯并环辛炔(dbco)。
92.根据权利要求1-7、9-30、34-47、50-54、57-62和65-90中任一项所述的缀合物，其中所述一个或多个蛋白是趋化因子、趋化因子拮抗剂、细胞因子、细胞因子拮抗剂、抗体或治疗性肽。
93.根据权利要求92所述的缀合物，其中所述细胞因子为m-csf、g-csf、gm-csf、il-1α、il-1β、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-10、il-12、il-13、il-14、il-15、il-16、il-17、il-18、il-19、il-20、il-21、il-22、il-23、il-24、il-25、il-26、il-27、il-28、il-29、il-30、il-31、il-32、il-33、il-34、il-35、il-36、il-37、il-38、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、mip-1α、mip-1β、tgf-β、tnf-α、tnf-β或cxl10。
94.根据权利要求92或93所述的缀合物，其中所述细胞因子为il-2。
95.根据权利要求93或94所述的缀合物，其中所述il-2包含与seq id no:1约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。
96.根据权利要求92所述的缀合物，其中所述趋化因子为mcp-1、mcp-2、mcp-3、mcp-24、mcp-5、cxcl76、i-309(ccl1)、bca1(cxcl13)、mig、sdf-1/pbsf、ip-10、i-tac、mip-1α、mip-1β、rantes、嗜酸细胞活化趋化因子-1、嗜酸细胞活化趋化因子-2、gcp-2、gro-α、gro-β、gro-γ、larc(ccl20)、elc(ccl19)、slc(ccl21)、ena-78、pbp、teck(ccl25)、ctack(ccl27)、mec、xcl1、xcl2、hcc-1、hcc-2、hcc-3或hcc-4。
97.根据权利要求92所述的缀合物，其中所述抗体靶向以下中的一种或多种：血管生成素2、axl、acvr2b、血管生成素3、活化素受体样激酶1、淀粉状蛋白a蛋白、β-淀粉状蛋白、aoc3、baff、baff-r、b7-h3、bcmac、a-125(模拟)、c5、ca-125、ccl11(嗜酸细胞活化趋化因子-1)、cea、csf1r、cd2、cd3、cd4、cd6、cd15、cd19、cd20、cd22、cd23、cd25、cd28、cd30、cd33、cd37、cd38、cd40、cd41、cd44、cd51、cd52、cd54、cd56、cd70、cd74、cd97b、cd125、d134、cd147、cd152、cd154、cd279、cd221、c242抗原、cd276、cd278、cd319、艰难梭菌(clostridiumdifficile)、密封蛋白18同工型2、csf1r、ceacam5、csf2、碳酸酐酶9、cldn18.2、心肌肌球蛋白、ccr4、cgrp、凝血因子iii、c-met、ctla-4、dpp4、dr5、dll3、dll4、达比加群(dabigatran)、epcam、埃博拉病毒糖蛋白、内皮糖蛋白(endoglin)、上皮唾蛋白(episialin)、epha3、c-met、fgfr2、纤维蛋白iiβ链、fgf 23、叶酸受体1、gmcsf、gd2神经节糖苷、gdf-8、gcgr、明胶酶b、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、gpnmb、gmcsf受体α-链、激肽释放酶、kir2d、icam-1、icos、igf1、igf2、igf-1受体、il-1α、il-1β、il-2、il-4rα、il-5、il-6、il-6r、il-9、il-12、il-13、il17a、il17f、il-20、il-22、il-23、il-31、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、整合素α4β7、干扰素α/β受体、流感a血球凝集素、ilgf2、her1、her2、her3、hhgfr、hgf、hla-dr、乙型肝炎表面抗原、hngf、hsp90、hgfr、l-选择素、lewis-y抗原、lypd3、loxl2、liv-...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋运涛，李慧，
申请(专利权)人：奥迪曼药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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