【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、蛋白质修饰可以为蛋白质赋予新的特性和功能。常见的蛋白质修饰策略是对蛋白质上的氨基酸残基进行修饰。由于赖氨酸和半胱氨酸具有高亲和力反应性，因此蛋白质的修饰通常针对这两种氨基酸。
2、2019年，德曲妥珠单抗(fam-trastuzumab deruxtecan，用于治疗不可切除或转移性her2阳性乳腺癌)、泊洛妥珠单抗(polatuzumab vedotin，用于治疗复发性/难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤)和维汀-恩弗妥单抗(enfortumab vedotin，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌)等三种抗体缀合药物获得fda批准，并且通过修饰抗体上还原的链间二硫键来实现，并且其连接子为马来酰亚胺。众所周知，马来酰亚胺与巯基的加合物不稳定，并且在生理条件下容易发生硫醇交换反应。通过马来酰亚胺与巯基之间加成反应合成的抗体-药物缀合物(adc)会导致药物提前释放，这可能严重影响adc的稳定性和疗效。
3、尽管化学家们在提高马来酰亚胺的稳定性和寻找新的稳定连接子方面取得了成果，但问题尚未被克服。因此，迫切需要开发一种满足缀合物的制备需求，尤其是平衡活性和稳定性的连接子。
技术实现思路
1、本申请提供了一种可能的连接子，其有望应用于缀合物(例如adc)的制备。该连接子能够凭借相对较强的效率和/或化学选择性，与生物大分子的亲核官能团(例如，半胱氨酸的-sh)发生反应。在本申请中，该连接子和/或包含该连接子和/或通过该连接子制备的缀合物可以在体外和体内环境中保
2、一方面，本申请提供了一种式1的缀合物，m-[(l1)a-(l2)b-(d)c]1，其中l1为式i的化合物，i，r为-f或-oh，其中m为生物大分子，并且m利用m的亲核官能团与l1连接，l2为连接子，并且l2与r1、r3或r2连接，d为功能性分子，a为1至10的整数，b、c各自独立地为0至10的整数，前提是b和c不同时为0，其中r1为h、任选取代的烷基或任选取代的芳基，其中r1'为h或其同位素，其中r2为h、任选取代的烷基或任选取代的芳基，其中r3为h、任选取代的烷基或任选取代的芳基，任选地，连接r1的c和连接r2的c形成环。
3、在某些实施方式中，所述m的亲核官能团选自：-sh、-nh2、-seh、-oh和
4、一方面，本申请提供了一种式2的缀合物，m-s-[(l1)a-(l2)b-(d)c]2，其中m-s为具有半胱氨酸的生物大分子，m-s利用所述半胱氨酸与l1连接，l1为式i的化合物，i，r为-f或-oh，l2为连接子，l2与r1、r3或r2连接，d为功能性分子，a为1至10的整数，b、c各自独立地为0至10的整数，前提是b和c不同时为0，其中r1为h、任选取代的烷基或任选取代的芳基，其中r1'为h或其同位素，其中r2为h、任选取代的烷基或任选取代的芳基，其中r3为h、任选取代的烷基或任选取代的芳基，任选地，连接r1的c和连接r2的c形成环。
5、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，m选自下组：蛋白质、dna、rna和病毒。
6、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，m为在细胞表面上表达的生物大分子。
7、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，m为抗原结合蛋白或其片段。
8、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，m为单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程抗体、人抗体、单链抗体scfv或抗体片段。
9、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，l2选自下组：可切割连接子、不可切割连接子、亲水性连接子、疏水性连接子、带电荷连接子、不带电荷连接子和二羧酸类连接子。
10、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，l2选自下组：vc-pab、n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)、n-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(spp)、n-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(spdb)、n-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)-2-磺基-丁酸酯(sulfo-spdb)、n-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(sia)、n-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(siab)、马来酰亚胺peg nhs、n-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(smcc)、n-磺基琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(sulfo-smcc)或2,5-二氧代吡咯烷-1-基17-(2,5-二氧代-2,5-二氢-lh-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十七烷-1-酸酯(cx1-1)。
11、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，d具有生物学功能。
12、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，d和/或其衍生物能够抑制肿瘤细胞的生长。
13、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，d为药物。
14、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，d选自下组：v-atp酶抑制剂、促凋亡剂、bcl2抑制剂、mcl1抑制剂、hsp90抑制剂、iap抑制剂、mtor抑制剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、澳瑞他汀、尾海兔素、美登素、metap(甲硫氨酸氨基肽酶)、蛋白crm1核输出抑制剂、dppiv抑制剂、蛋白酶体抑制剂、线粒体磷酰基转移反应抑制剂、蛋白质合成抑制剂、激酶抑制剂、cdk2抑制剂、cdk9抑制剂、驱动蛋白抑制剂、hdac抑制剂、dna损伤剂、dna烷化剂、dna嵌入剂、dna小沟槽粘合剂、dhfr抑制剂、核苷类似物、hd ac抑制剂；蒽环类药物；nampt抑制剂；亲水性前药；sn-38葡糖苷酸、依托泊苷磷酸酯；氮芥、蛋白酶体抑制剂、细胞因子、toll样受体激动剂和sting激动剂。
15、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，d为mmae或其衍生物；马法兰或其衍生物；来那度胺或其衍生物；il-2或其衍生物；新白细胞介素-2/15或其衍生物；t785或其衍生物；或msa-2或其衍生物。
16、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，r1'为-h。
17、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，r1为-h。
18、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，r3为-h。
19、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，r2为任选取代的苯基。
20、在某些实施方式中，在式1的缀合物和/或式2的缀合物中，r2为其中r4选自本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式1的缀合物，M-[(L1)a-(L2)b-(D)c]1，
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述M的亲核官能团选自下组：-SH、-NH2、-SeH、-OH和
3.一种式2的缀合物，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中M选自下组：蛋白质、DNA、RNA和病毒。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中M为在细胞表面上表达的生物大分子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中M为抗原结合蛋白或其片段。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的缀合物，其中M为单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程抗体、人抗体、单链抗体scFv或抗体片段。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的缀合物，其中L2选自下组：可切割连接子、不可切割连接子、亲水性连接子、疏水性连接子、带电荷连接子、不带电荷连接子和二羧酸类连接子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中L2选自下组：VC-PAB、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、N-琥珀酰
10.根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物，其中D具有生物学功能。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的缀合物，其中D和/或其衍生物能够抑制肿瘤细胞的生长。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的缀合物，其中D为药物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的缀合物，其中D选自：V-ATP酶抑制剂、促凋亡剂、Bcl2抑制剂、MCL1抑制剂、HSP90抑制剂、IAP抑制剂、mTor抑制剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、澳瑞他汀、尾海兔素、美登素、MetAP(甲硫氨酸氨基肽酶)、蛋白CRM1核输出抑制剂、DPPIV抑制剂、蛋白酶体抑制剂、线粒体磷酰基转移反应抑制剂、蛋白质合成抑制剂、激酶抑制剂、CDK2抑制剂、CDK9抑制剂、驱动蛋白抑制剂、HDAC抑制剂、DNA损伤剂、DNA烷化剂、DNA嵌入剂、DNA小沟槽粘合剂、DHFR抑制剂、核苷类似物、HD AC抑制剂；蒽环类药物；NAMPT抑制剂；亲水性前药；SN-38葡糖苷酸、依托泊苷磷酸酯；氮芥、蛋白酶体抑制剂、细胞因子、Toll样受体激动剂和STING激动剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的缀合物，其中D为MMAE或其衍生物；马法兰或其衍生物；来那度胺或其衍生物；IL-2或其衍生物；新白细胞介素-2/15或其衍生物；
15.根据权利要求1至14中任一项所述的缀合物，其中R1'为-H。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的缀合物，其中R1为-H。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的缀合物，其中R3为-H。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的缀合物，其中R2为任选取代的苯基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中R2为其中R4选自下组：-OH、-PO3H2、-SeH、-SH、任选取代的烷基-OH、任选取代的烷基-卤素、任选取代的烷基-N3、-B(OH)2、-卤素、-OTf、任选取代的烷基-NH2、-O-任选取代的烷基-C≡CH、-CO-NH-C≡CH-任选取代的烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的缀合物，其中R2为其中R4选自：
21.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中R2为其中R4为-O-(CH2)n1-COO-R5，n1为1至10的整数，其中R5选自下组：和H。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中R2为其中R4为-O-(CH2)n2-CO-NH-R6，n2为1至10的整数，其中R6为-(CH2)n3-CO-R7，n3为1至10的整数，其中R7选自：
23.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中R2为其中R4为-O-(CH...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式1的缀合物，m-[(l1)a-(l2)b-(d)c]1，
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述m的亲核官能团选自下组：-sh、-nh2、-seh、-oh和
3.一种式2的缀合物，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中m选自下组：蛋白质、dna、rna和病毒。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中m为在细胞表面上表达的生物大分子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中m为抗原结合蛋白或其片段。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的缀合物，其中m为单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程抗体、人抗体、单链抗体scfv或抗体片段。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的缀合物，其中l2选自下组：可切割连接子、不可切割连接子、亲水性连接子、疏水性连接子、带电荷连接子、不带电荷连接子和二羧酸类连接子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中l2选自下组：vc-pab、n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)、n-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(spp)、n-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(spdb)、n-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)-2-磺基-丁酸酯(sulfo-spdb)、n-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(sia)、n-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(siab)、马来酰亚胺peg nhs、n-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(smcc)、n-磺基琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(sulfo-smcc或2,5-二氧代吡咯烷-1-基17-(2,5-二氧代-2,5-二氢-lh-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十七烷-1-酸酯(cx1-1)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物，其中d具有生物学功能。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的缀合物，其中d和/或其衍生物能够抑制肿瘤细胞的生长。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的缀合物，其中d为药物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的缀合物，其中d选自：v-atp酶抑制剂、促凋亡剂、bcl2抑制剂、mcl1抑制剂、hsp90抑制剂、iap抑制剂、mtor抑制剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、澳瑞他汀、尾海兔素、美登素、metap(甲硫氨酸氨基肽酶)、蛋白crm1核输出抑制剂、dppiv抑制剂、蛋白酶体抑制剂、线粒体磷酰基转移反应抑制剂、蛋白质合成抑制剂、激酶抑制剂、cdk2抑制剂、cdk9抑制剂、驱动蛋白抑制剂、hdac抑制剂、dna损伤剂、dna烷化剂、dna嵌入剂、dna小沟槽粘合剂、dhfr抑制剂、核苷类似物、hd ac抑制剂；蒽环类药物；nampt抑制剂；亲水性前药；sn-38葡糖苷酸、依托泊苷磷酸酯；氮芥、蛋白酶体抑制剂、细胞因子、toll样受体激动剂和sting激动剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的缀合物，其中d为mmae或其衍生物；马法兰或其衍生物；来那度胺或其衍生物；il-2或其衍生物；新白细胞介素-2/15或其衍生物；
15.根据权利要求1至14中任一项所述的缀合物，其中r1'为-h。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的缀合物，其中r1为-h。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的缀合物，其中r3为-h。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的缀合物，其中r2为任选取代的苯基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4选自下组：-oh、-po3h2、-seh、-sh、任选取代的烷基-oh、任选取代的烷基-卤素、任选取代的烷基-n3、-b(oh)2、-卤素、-otf、任选取代的烷基-nh2、-o-任选取代的烷基-c≡ch、-co-nh-c≡ch-任选取代的烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4选自：
21.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-o-(ch2)n1-coo-r5，n1为1至10的整数，其中r5选自下组：和h。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-o-(ch2)n2-co-nh-r6，n2为1至10的整数，其中r6为-(ch2)n3-co-r7，n3为1至10的整数，其中r7选自：
23.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-o-(ch2)n2-co-nh-r6，n2为1至10的整数，其中r6为-(ch2)n4-r8，n4为1至10的整数，其中r8选自下组：
24.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-o-(ch2)n2-co-nh-r6，n2为1至10的整数，其中r6为-(ch2ch2-o)n5-(ch2)n6-nh-co-o-r9，n5为1至10的整数，n6为1至10的整数，其中r9选自下组：h和
25.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-(och2ch2)n7-o-(ch2)n8-r10，n7为1至10的整数，n8为1至10的整数，其中r10选自下组：-cooh、-nh2和
26.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-(och2ch2)n7-o-(ch2)n8-r10，n7为1至10的整数，n8为1至10的整数，其中r10选自下组：-cooh、-nh2和其中r11选自下组：任选取代的烷基-卤素、任选取代的烷基-n和o-任选取代的烷基。
27.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-(och2ch2)n7-o-(ch2)n8-r10，n7为1至10的整数，n8为1至10的整数，其中r10选自下组：-cooh、-nh2和其中r11选自：-cf3、-cn和-och3。
28.根据权利要求1至18中任一项所述的缀合物，其中r2为任选取代的烷基-ch＝ch-r12，其中r12为其中r13为-ch2n3。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的缀合物，其中所述环为任选取代的环烯烃，或任选取代的芳基-环烯烃。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的缀合物，其中所述环选自下组：
31.根据权利要求1至30中任一项所述的缀合物，其中l1选自下组：
32.根据权利要求1至31中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物选自下组：
33.一种式3的缀合物，
34.根据权利要求33所述的缀合物，其中l2选自下组：可切割连接子、不可切割连接子、亲水性连接子、疏水性连接子、带电荷连接子、不带电荷连接子和二羧酸类连接子。
35.根据权利要求33至34中任一项所述的缀合物，其中l2选自下组：vc-pab、n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)、n-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(spp)、n-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(spdb)、n-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)-2-磺基-丁酸酯(sulfo-spdb)、n-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(sia)、n-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(siab)、马来酰亚胺peg nhs、n-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(smcc)、n-磺基琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(sulfo-smcc)或2,5-二氧代吡咯烷-1-基17-(2,5-二氧代-2,5-二氢-lh-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十七烷-1-酸酯(cx1-1)。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的缀合物，其中d具有生物学功能。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的缀合物，其中d和/或其衍生物能够抑制肿瘤细胞的生长。
38.根据权利要求33至37中任一项所述的缀合物，其中d为药物。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的缀合物，其中d选自下组：v-atp酶抑制剂、促凋亡剂、bcl2抑制剂、mcl1抑制剂、hsp90抑制剂、iap抑制剂、mtor抑制剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、澳瑞他汀、尾海兔素、美登素、metap(甲硫氨酸氨基肽酶)、蛋白crm1核输出抑制剂、dppiv抑制剂、蛋白酶体抑制剂、线粒体磷酰基转移反应抑制剂、蛋白质合成抑制剂、激酶抑制剂、cdk2抑制剂、cdk9抑制剂、驱动蛋白抑制剂、hdac抑制剂、dna损伤剂、dna烷化剂、dna嵌入剂、dna小沟槽粘合剂、dhfr抑制剂、核苷类似物、hd ac抑制剂；蒽环类药物；nampt抑制剂；亲水性前药；sn-38葡糖苷酸、依托泊苷磷酸酯；氮芥、蛋白酶体抑制剂、细胞因子、toll样受体激动剂和sting激动剂。
40.根据权利要求33至39中任一项所述的缀合物，其中d为mmae或其衍生物；马法兰或其衍生物；来那度胺或其衍生物；il-2或其衍生物；新白细胞介素-2/15或其衍生物；
41.根据权利要求33至40中任一项所述的缀合物，其中r1为-h。
42.根据权利要求33至41中任一项所述的缀合物，其中r3为-h。
43.根据权利要求33至42中任一项所述的缀合物，其中r2为任选取代的苯基。
44.根据权利要求33至43中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4选自下组：-oh、-po3h2、-seh、-sh、任选取代的烷基-oh、任选取代的烷基-卤素、任选取代的烷基-n3、-b(oh)2、-卤素、-otf、任选取代的烷基-nh2、-o-任选取代的烷基-c≡ch、-co-nh-c≡ch-任选取代的烷基。
45.根据权利要求33至43中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4选自：-oh、-po3h2、-seh、-sh、-ch2oh、-ch2br、-ch2n3、-b(oh)2、-br、-otf、-ch2nh2、-cl、-och2c≡ch或-co-nh-c≡ch。
46.根据权利要求33至43中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-o-(ch2)n1-coo-r5，n1为1至10的整数，其中r5选自下组：和-h。
47.根据权利要求33至43中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-o-(ch2)n2-co-nh-r6，n2为1至10的整数，其中r6为-(ch2)n3-co-r7，n3为1至10的整数，其中r7选自：
48.根据权利要求33至43中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-o-(ch2)n2-co-nh-r6，n2为1至10的整数，其中r6为-(ch2)n4-r8，n4为1至10的整数，其中r8选自下组：
49.根据权利要求33至43中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-o-(ch2)n2-co-nh-r6，n2为1至10的整数，其中r6为-(ch2ch2-o)n5-(ch2)n6-nh-co-o-r9，n5为1至10的整数，n6为1至10的整数，其中r9选自下组：h和
50.根据权利要求33至43中任一项所述的缀合物，其中r2为其中r4为-(och2ch2)n7-o-(ch2)n8-r10，n7为1至10的整数，n8为1至10的整数，其中r10选自下组：-cooh、-nh2和
51.根据权利要求33至43中任...
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