【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、一些致死性神经退行性疾病，包括朊病毒疾病，如克雅氏病(creutzfeldt-jakobdisease)(cjd)、阿尔茨海默(ad)、帕金森氏症(pd)、额颞叶痴呆(ftd)和肌萎缩性侧索硬化(als)的特征在于由蛋白错误折叠所造成的毒性，并且被称为蛋白错误折叠神经退行性疾病(pmnd)。参与这些疾病的蛋白错误折叠并形成具有多种尺寸的聚集物。这些聚集物中的一些对于神经元是高毒性的，这是还被称为蛋白质毒性的现象。蛋白聚集物也可以显示出“朊病毒-样”性质，在这种意义上它们在细胞间增殖并且起到在细胞内放大错误折叠和聚集过程的种子的作用。这些毒性错误折叠的蛋白质包括cjd中的朊病毒蛋白prp、ad中的aβ和tau蛋白；pd中的α-突触核蛋白和tau蛋白；ftd中的tau蛋白、tdp-43和c9orf72；als中的sod1、tdp43、fus和c9orf72。pd属于被称为突触核蛋白病的更宽泛的疾病组，其特征在于错误折叠的α-突触核蛋白聚集物的积累。路易体痴呆症和多系统萎缩症也是突触核蛋白病。ftd属于被称为tau蛋白病的另一组pmnd，它是包括慢性创伤性脑病(cte)和进行性核上麻痹(psp)的组。还存在包括蛋白错误折叠的非神经学疾病，如其中蛋白iapp和胰岛素原形成对胰腺β-细胞有毒的蛋白聚集物的糖尿病，和由甲状腺素运载蛋白(ttr)淀粉样变性(attr)所引起心肌病。主要在周围神经中的ttr淀粉样沉积物导致多神经病。
2、对神经毒性机制的认知不足阻碍了pmnd有效疗法的发展。为了研究这种机制，开发了使
技术实现思路
1、具体地，本文提供了可以抑制nad消耗和/或提高nad合成的新型化合物。
2、在一个方面，提供了具有式(x)所示的结构的化合物，
3、
4、或其药学上可接受的盐，或其异构体；
5、其中：
6、r10是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基；
7、r20是-l1-r21；
8、l1是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的杂亚烷基；
9、r21是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
10、r10和r20任选地结合以形成取代的或未取代的双环杂环烷基；
11、r1独立地为卤素、-cx13、-chx12、-ch2x1、-ocx13、-och2x1、-ochx12、-cn、-or1f、-sr1f、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
12、r2是氢、d、卤素、-cx23、-chx22、-ch2x2、-ocx23、-och2x2、-ochx22、-or2f、-sr2f、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
13、r3是氢、d、卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-or3f、-sr3f、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
14、r30独立地为卤素、-cx303、-chx302、-ch2x30、-ocx303、-och2x30、-ochx302、-cn、-or30f、-sr30f、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
15、n为0至4的整数；
16、z为0至4的整数；
17、每个x1、x2、x3和x30独立地为-f、-br、-cl或-i；且
18、每个r1f、r2f、r3f和r30f独立地为氢、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基，
19、条件是当r10是氢且l1为键时，则r21不是未取代的苯基，也不是被下列取代的苯基：卤素、-c(o)ch3、-s(o)2-nh2或者取代的或未取代的烷基；并且当l1为亚甲基时，则r21不是未取代的四氢吡喃基。
20、在一个方面，提供了具有式(xii)所示的结构的化合物，
21、
22、或其药学上可接受的盐，或其异构体；
23、其中：
24、l1为键、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基或者取代的或未取代的杂亚芳基；
25、r1独立地为卤素、-cx13、-chx12、-ch2x1、-ocx13、-och2x1、-ochx12、-cn、-or1f、-sr1f、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
26、r2为氢、d、卤素、-cx23、-chx22、-ch2x2、-ocx23、-och2x2、-ochx22、-or2f、-sr2f、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
27、r3为氢、d、卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-or3f、-sr3f、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
28、r2和r3任选地连接在一起以形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环烷基；
29、每个r6和r7独立地为氢、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；或r6和r7任选地连接在一起以形成取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环烷基；
30、r8为取代的或未取代的环烷基或者取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；
31、r30独立地为卤素、-cx303、-chx302、-ch2x30、-ocx303、-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(X)的结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R10和R20连接以形成取代的或未取代的
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R21是
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(XI)的结构：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
7.根据权利要求5和6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(XI-a)、(XI-b)或(XI-c)的结构，
8.根据权利要求7所述的化合物，所述化合物具有(XI-a-1)、(XI-b-a)或(XI-c-1)的结构，
9.根据权利要求5和6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(XI-d)、(XI-e)、(XI-f)、(XI-d')、(XI-e')或(XI-f')的结构：
10.根据权利要求5至9中任一项所述的化合物，其中：
11.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中k是1或2且m是1或2。
12.根据
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
16.一种具有式(XII)的结构的化合物，
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R8是
18.根据权利要求16所述的化合物，其中：
19.根据权利要求16至18所述的化合物，其中R2和R3中的至少一个不是氢。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(XII-a)的结构：
21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中：
22.根据权利要求16至21中任一项所述的化合物，其中：
23.根据权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中：
24.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中：
25.一种具有式(XIII)的结构的化合物：
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R8是
27.根据权利要求25所述的化合物，其中：
28.根据权利要求27所述的化合物，其中：
29.根据权利要求25至28所述的化合物，其中R10A和R10B中的至少一个不是氢。
30.根据权利要求25和29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(XIII-a)、(XIII-b)或(XIII-c)的结构，
31.根据权利要求25至30中任一项所述的化合物，其中L1是键或未取代的C1-C4亚烷基。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中R10A和R10B连接以形成取代的或未取代的C3-C6环烷基或者取代的或未取代的4至6元杂环烷基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式(XIII-c-1)或(XIII-c-2)的结构，
34.根据权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有式(XIII-c-3)、(XIII-c-4)或(XIII-c-5)的结构，
35.根据权利要求34所述的化合物，其中：
36.根据权利要求25至31中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(XIII-d-1)、(XIII-d-2)、(XIII-d-3)或(XIII-d-4)的结构，
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R11F是氢或未取代的C1-C4烷基。
38.根据权利要求25至37中任一项所述的化合物，其中：
39.根据权利要求25至35中任一项所述的化合物，其中：
40.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中所述化合物是表1-3中的任意化合物。
41.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐形式、其异构体或其晶体形式。
42.一种药物组合物，其包含表1-4中的任意化合物、其药学上可接受的盐形式、其异构体或其晶体形式。
43.一种抑制受试者中NAD消耗和/或提高NAD合成的方法，其包括向所述受试者施用有效剂量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或者根据权利要求41至42中任一项所述的药物组合物。
44.一种防止或抑制患者中NAD耗尽的方法，或者改善与患者中NAD代谢改变有关的病况的方法，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(x)的结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中r10和r20连接以形成取代的或未取代的
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中r21是
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(xi)的结构：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
7.根据权利要求5和6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xi-a)、(xi-b)或(xi-c)的结构，
8.根据权利要求7所述的化合物，所述化合物具有(xi-a-1)、(xi-b-a)或(xi-c-1)的结构，
9.根据权利要求5和6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xi-d)、(xi-e)、(xi-f)、(xi-d')、(xi-e')或(xi-f')的结构：
10.根据权利要求5至9中任一项所述的化合物，其中：
11.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中k是1或2且m是1或2。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中：
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
16.一种具有式(xii)的结构的化合物，
17.根据权利要求16所述的化合物，其中r8是
18.根据权利要求16所述的化合物，其中：
19.根据权利要求16至18所述的化合物，其中r2和r3中的至少一个不是氢。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xii-a)的结构：
21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中：
22.根据权利要求16至21中任一项所述的化合物，其中：
23.根据权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中：
24.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中：
25.一种具有式(xiii)的结构的化合物：
26.根据权利要求25所述的化合物，其中r8是
27.根据权利要求25所述的化合物，其中：
28.根据权利要求27所述的化合物，其中：
29.根据权利要求25至28所述的化合物，其中r10a和r10b中的至少一个不是氢。
30.根据权利要求25和29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xiii-a)、(xiii-b)或(xiii-c)的结构，
31.根据权利要求25至30中任一项所述的化合物，其中l1是键或未取代的c1-c4亚烷基。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中r10a和r10b连接以形成取代的或未取代的c3-c6环烷基或者取代的或未取代的4至6元杂环烷基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物具有式(xiii-c-1)或(xiii-c-2)的结构，
34.根据权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有式(xiii-c-3)、(xiii-c-4)或(xiii-c-5)的结构，
35....
【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·D·班尼斯特，科琳娜·拉斯梅萨斯，M·周，小罗纳德·J·拉海因姆，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会公司，
类型：发明
国别省市：
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