【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供适用于治疗用途的新型缀合寡核苷酸化合物。此外，本专利技术提供制备这些化合物的方法，以及使用此类化合物用于治疗各种疾病和病症的方法。
技术介绍
1、寡核苷酸化合物在医学上具有重要的治疗应用。寡核苷酸可用于使导致特定疾病的基因沉默。基因沉默通过抑制翻译来阻止蛋白质的形成。重要的是，基因沉默剂是抑制与疾病相关的蛋白质功能的传统小型有机化合物的有前途的替代品。sirna、反义rna和微小rna是通过基因沉默阻止蛋白质形成的寡核苷酸。
2、在过去的二十年中，特别是为了诊断和治疗目的开发了许多经修饰的sirna化合物，包括用于治疗各种疾病的sirna/rnai治疗剂，该疾病包括中枢神经系统疾病、炎性疾病、代谢障碍、肿瘤、传染性疾病和眼部疾病。
3、将寡核苷酸有效递送至体内细胞需要特异性靶向和实质性保护以免受细胞外环境(特别是血清蛋白)的影响。实现特异性靶向的一种方法是将配体靶向部分缀合至寡核苷酸试剂。配体靶向部分有助于将寡核苷酸递送至所需的靶位点。例如，将包含末端半乳糖或其衍生物的配体靶向部分与寡核苷酸附接有助于经由结合去唾液酸糖蛋白受体(asgpr)靶向肝细胞。
4、需要新型配体缀合的寡核苷酸及其制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术提供新型配体缀合的寡核苷酸化合物、制备这些化合物的方法及其用途。
2、本文提供了包含以下结构的化合物：
3、
4、其中：
5、r1在每次出现时独立地选自由以下项组
6、r2选自由以下项组成的组：氢、羟基、-oc1-3烷基、-c(＝o)oc1-3烷基、卤代和硝基；
7、x1和x2在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：亚甲基、氧和硫；
8、m是1至6的整数；
9、n是1至10的整数；
10、q、r、s、t、v独立地是0至4的整数，条件是：
11、(i)q和r不能同时都是0；以及
12、(ii)s、t和v不能同时都是0；
13、z是寡核苷酸部分。
14、本文提供了式(ii)化合物：
15、
16、本文提供了式(iii)化合物：
17、
18、本文提供了一种组合物，其包含如本文任何地方所述的式(ii)化合物和如本文任何地方所述的式(iii)化合物。
19、本文提供了式(iv)化合物：
20、
21、本文提供了式(v)化合物：
22、
23、本文提供了一种组合物，其包含如本文任何地方所述的式(iv)化合物和如本文任何地方所述的式(v)化合物。
24、本文提供了式(viii)化合物：
25、
26、本文提供了式(ix)化合物：
27、
28、本文提供了式(x)化合物：
29、
30、本文提供了式(xi)化合物：
31、
32、本文提供了一种组合物，其包含如本文任何地方所述的式(viii)化合物和如本文任何地方所述的式(ix)化合物。本文提供了一种组合物，其包含如本文任何地方所述的式(x)化合物和如本文任何地方所述的式(xi)化合物。
33、本文提供了一种制备如本文任何地方所述的化合物和/或如本文任何地方所述的组合物的方法，该方法包括使式(xii)化合物和式(xiii)化合物反应：
34、
35、其中：
36、r1在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基和乙基；
37、r2选自由以下项组成的组：氢、羟基、-oc1-3烷基、-c(＝o)oc1-3烷基、卤代和硝基；
38、x1和x2在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：亚甲基、氧和硫；
39、m是1至6的整数；
40、n是1至10的整数；
41、q、r、s、t、v独立地是0至4的整数，条件是：
42、(i)q和r不能同时都是0；以及
43、(ii)s、t和v不能同时都是0；
44、z是寡核苷酸部分；
45、并且在适当情况下进行配体的脱保护和/或寡核苷酸部分的第二链的退火。
46、本文提供了式(xii)化合物：
47、
48、其中：
49、r1在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基和乙基；
50、r2选自由以下项组成的组：氢、羟基、-oc1-3烷基、-c(＝o)oc1-3烷基、卤代和硝基；
51、x1和x2在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：亚甲基、氧和硫；
52、q、r、s、t、v独立地是0至4的整数，条件是：
53、(i)q和r不能同时都是0；以及
54、(ii)s、t和v不能同时都是0；
55、z是寡核苷酸部分。
56、本文提供了式(xiia)化合物：
57、
58、本文提供了式(xiib)化合物：
59、
60、本文提供了式(xiic)化合物：
61、
62、本文提供了式(xiid)化合物：
63、
64、本文提供了式(xiii)化合物：
65、
66、其中：
67、r1在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基和乙基；
68、m是1至6的整数；
69、n是1至10的整数。
70、本文提供了式(xiiia)化合物：
71、
72、本文提供了式(xiiib)化合物：
73、
74、本文提供了式(xiv)化合物：
75、
76、其中：
77、r1选自由以下项组成的组：氢、甲基和乙基；
78、r2选自由以下项组成的组：氢、羟基、-oc1-3烷基、-c(＝o)oc1-3烷基、卤代和硝基；
79、x2选自由以下项组成的组：亚甲基、氧和硫；
80、s、t、v独立地是0至4的整数，条件是s、t和v不能同时都是0。
81、本文提供了式(xiva)化合物：
82、
83、本文提供了式(xivb)化合物：
84、
85、本文提供了式(xv)化合物：
86、
87、其中：
88、r1在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基和乙基；
89、x1选自由以下项组成的组：亚甲基、氧和硫；
90、q和r独立地是0至4的整数，条件是q和r不能同时都是0；
91、z是寡核苷酸部分。
92、本文提供了式(xva)化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其包含以下结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1在每次出现时是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是乙基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是羟基。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是卤代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是氟。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是氯。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是溴。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是碘。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是硝基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中X1是亚甲基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中X1是氧。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中X1是硫。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中X2是亚甲基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中X2是氧。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中X2是硫。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中m＝3。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中n＝6。
20.根据权利要求13和15所述的化合物，其中X1是氧且X2是亚甲基，并且优选地其中：q＝1，
21.根据权利要求12和15所述的化合物，其中X1和X2两者都是亚甲基，并且优选地其中：
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Z是：
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述寡核苷酸是能够调节、优选抑制靶基因的表达的RNA化合物。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述RNA化合物包含RNA双链体，所述RNA双链体包含第一链和第二链，其中所述第一链与靶基因的RNA序列至少部分地互补，并且所述第二链与所述第一链至少部分地互补，并且其中所述第一链和所述第二链中的每一个都具有5'端和3'端。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述RNA化合物在其第二链的所述5'端与相邻的磷酸附接。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述RNA化合物在其第二链的所述3'端与相邻的磷酸附接。
27.一种式(II)化合物：
28.一种式(III)化合物：
29.根据权利要求27或28所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含RNA双链体，所述RNA双链体包含第一链和第二链，其中所述第一链与靶基因的RNA序列至少部分地互补，并且所述第二链与所述第一链至少部分地互补，并且其中所述第一链和所述第二链中的每一个都具有5'端和3'端，并且其中所述RNA双链体在其第二链的所述5'端与相邻的磷酸附接。
30.一种组合物，其包含如权利要求27所定义的式(II)化合物和如权利要求28所定义的式(III)化合物，任选地从属于权利要求29。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中如权利要求28所定义的所述式(III)化合物以按所述组合物的重量计在10％至15％范围内的量存在。
32.一种式(IV)化合物：
33.一种式(V)化合物：
34.根据权利要求32或33所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含RNA双链体，所述RNA双链体包含第一链和第二链，其中所述第一链与靶基因的RNA序列至少部分地互补，并且所述第二链与所述第一链至少部分地互补，并且其中所述第一链和所述第二链中的每一个都具有5'端和3'端，并且其中所述RNA双链体在其第二链的所述3'端与相邻的磷酸附接。
35.一种组合物，其包含如权利要求32所定义的式(IV)化合物和如权利要求33所定义的式(V)化合物，任选地从属于权利要求34。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中如权利要求33所定义的所述式(V)化合物以按所述组合物的重量计在10％至15％范围内的量存在。
37.根据权利要求1至29或32至34中任一项所定义的化合物，其中所述寡核苷酸包含RNA双链体，所述RNA双链体进一步包含一个或多个在2'位置被修饰的核糖，优选多个在2'位置被修饰的核糖。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中修饰选自2'-O-甲基、2'-脱氧-氟和2'-脱氧。
39.根据权利要求1至29、或32至34...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，其包含以下结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1在每次出现时是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是乙基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r2是羟基。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r2是卤代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中r2是氟。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中r2是氯。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中r2是溴。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中r2是碘。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中r2是硝基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中x1是亚甲基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中x1是氧。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中x1是硫。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中x2是亚甲基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中x2是氧。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中x2是硫。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中m＝3。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中n＝6。
20.根据权利要求13和15所述的化合物，其中x1是氧且x2是亚甲基，并且优选地其中：q＝1，
21.根据权利要求12和15所述的化合物，其中x1和x2两者都是亚甲基，并且优选地其中：
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中z是：
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述寡核苷酸是能够调节、优选抑制靶基因的表达的rna化合物。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述rna化合物包含rna双链体，所述rna双链体包含第一链和第二链，其中所述第一链与靶基因的rna序列至少部分地互补，并且所述第二链与所述第一链至少部分地互补，并且其中所述第一链和所述第二链中的每一个都具有5'端和3'端。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述rna化合物在其第二链的所述5'端与相邻的磷酸附接。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述rna化合物在其第二链的所述3'端与相邻的磷酸附接。
27.一种式(ii)化合物：
28.一种式(iii)化合物：
29.根据权利要求27或28所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含rna双链体，所述rna双链体包含第一链和第二链，其中所述第一链与靶基因的rna序列至少部分地互补，并且所述第二链与所述第一链至少部分地互补，并且其中所述第一链和所述第二链中的每一个都具有5'端和3'端，并且其中所述rna双链体在其第二链的所述5'端与相邻的磷酸附接。
30.一种组合物，其包含如权利要求27所定义的式(ii)化合物和如权利要求28所定义的式(iii)化合物，任选地从属于权利要求29。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中如权利要求28所定义的所述式(iii)化合物以按所述组合物的重量计在10％至15％范围内的量存在。
32.一种式(iv)化合物：
33.一种式(v)化合物：
34.根据权利要求32或33所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含rna双链体，所述rna双链体包含第一链和第二链，其中所述第一链与靶基因的rna序列至少部分地互补，并且所述第二链与所述第一链至少部分地互补，并且其中所述第一链和所述第二链中的每一个都具有5'端和3'端，并且其中所述rna双链体在其第二链的所述3'端与相邻的磷酸附接。
35.一种组合物，其包含如权利要求32所定义的式(iv)化合物和如权利要求33所定义的式(v)化合物，任选地从属于权利要求34。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中如权利要求33所定义的所述式(v)化合物以按所述组合物的重量计在10％至15％范围内的量存在。
37.根据权利要求1至29或32至34中任一项所定义的化合物，其中所述寡核苷酸包含rna双链体，所述rna双链体进一步包含一个或多个在2'位置被修饰的核糖，优选多个在2'位置被修饰的核糖。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中修饰选自2'-o-甲基、2'-脱氧-氟和2'-脱氧。
39.根据权利要求1至29、或32至34、或37至38中任一项所述的化合物，其中所述寡核苷酸进一步包含在一个或多个端处的一个或多个降解保护部分。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述一个或多个降解保护部分不存在于寡核苷酸链的携带配体部分的端处，且/或其中所述一个或多个降解保护部分选自硫代磷酸核苷酸间键、二硫代磷酸核苷酸间键和反向无碱基核苷酸，其中所述反向无碱基核苷酸存在于所述链的携带所述配体部分的远端处。
41.根据权利要求1至29、或32至34、或37至40中任一项所述的化合物，其中如权利要求1中式(i)所描绘的所述配体部分包含一个或多个配体。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中如权利要求1中式(i)所描绘的所述配体部分包含一个或多个碳水化合物配体。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述一个或多个碳水化合物可以是单糖、二糖、三糖、四糖、寡糖或多糖。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述一个或多个碳水化合物包含一个或多个半乳糖部分、一个或多个乳糖部分、一个或多个n-乙酰半乳糖胺部分和/或一个或多个甘露糖部分。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中所述一个或多个碳水化合物包含一个或多个n-乙酰基-半乳糖胺部分。
46.根据权利要求45所述的化合物，其包含两个或三个n-乙酰半乳糖胺部分。
47.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中所述一个或多个配体以线性构型或分支构型附接。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述一个或多个配体以双触角或三触角分支构型附接。
49.根据权利要求46至48所述的化合物，其中如权利要求1中式(i)所描绘的所述部分：
50.根据权利要求46至48所述的化合物，其中如权利要求1中式(i)所描绘的所述部分：
51.根据权利要求49或50所述的化合物，其中a＝2。
52.根据权利要求49或50所述的化合物，其中a＝3。
53.根据权利要求49所述的化合物，其中b＝3。
54.一种式(viii)化合物：
55.一种式(ix)化合物：
56.根据权利要求54或55所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含rna双链体，所述rna双链体包含第一链和第二链，其中所述第一链与靶基因的rna序列至少部分地互补，并且所述第二链与所述第一链至少部分地互补，并且其中所述第一链和所述第二链中的每一个都具有5'端和3'端，并且其中所述rna双链体在其第二链的所述5'端与相邻的磷酸附接。
57.一种组合物，其包含如...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·A·莫塔扎维，V·曼内拉，M·杰亚拉曼，
申请(专利权)人：e生物有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。