【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及调节pax6及其信号传导途径中其他成员的表达的组合物和方法领域，最特别是治疗神经退行性疾病。
技术介绍
1、遗传和细胞生物学研究已经表明，β淀粉样蛋白(aβ)肽和微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(ad)的发病机制中发挥重要作用1,2。将β淀粉样蛋白，tau和细胞死亡联系起来的分子途径是有争议的3-5。来自实验的一些证据，包括神经元细胞死亡的体外研究、动物模型的体内研究和人类尸检研究，支持这样一种假设，即细胞周期蛋白的失调是阿尔茨海默病大脑中神经元功能障碍和丧失的关键介导因素6,7。多种细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks；cdk1、cdk4和cdk6)、视网膜母细胞瘤蛋白(prb)、细胞周期蛋白(a、b、c、d和e)和cdk抑制剂在细胞和动物模型以及阿尔茨海默病患者的尸检大脑中过表达10-19。阿尔茨海默病中细胞周期失调参与神经元死亡的假设的核心是cdk/prb/e2f1途径，其中β淀粉样蛋白激活cdk4/6，导致prb磷酸化和e2f1转录因子的激活。然而，阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白积累与神经原纤维缠结病理相关的机制的精确细节仍然难以捉摸。
2、本专利技术的目的是提供用于减少β淀粉样蛋白积累和神经原纤维缠结形成的新靶标，以及针对其的组合物和使用方法。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、提供了减少有需要的受试者的神经元中tau磷酸化的组合物和方法。在一些实施方案中，受试者患有蛋白病、淀粉样变性或tau蛋白病。因此，还提供了治疗蛋白病、淀粉样变性
2、该方法通常包括向受试者施用有效量的pax6的直接或间接抑制剂(即，pax6抑制剂)。在一些实施方案中，该量有效减少受试者中β淀粉样蛋白斑块的形成、减少神经原纤维缠结的形成，或其组合。在一些实施方案中，pax6抑制剂有效减少受试者中的神经元细胞死亡。
3、pax6抑制剂可以是，例如，小分子或功能性核酸。在一些实施方案中，小分子是帕博西尼(palbociclib)，夫拉平度(flavopiridol)，阿贝西利(abemaciclib)，瑞博西尼(ribociclib)或芹菜素(apigenin)或iccb280,或其衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，功能性核酸选自下组：反义分子、sirna、shrna、mirna、核酸适配体、核酶、三链体形成分子、rnai和靶向pax6基因或其基因产物的外部引导序列；或编码其的表达构建体，例如质粒、病毒或病毒载体。在具体的实施方案中，pax6抑制剂是sirna、shrna或mirna，或g-四联体，或编码sirna、shrna或mirna的核酸表达构建体，任选地其中sirna、shrna或mirna靶向seq id no:1-7中的任一项,或其具有例如至少70％序列同一性的变体，或编码seq id no:8-14中的任一项多肽的核酸，或其具有例如至少70％序列同一性的变体，任选地其中核酸表达构建体是质粒或病毒或病毒载体，任选地其中病毒或病毒载体是腺相关病毒(aav)。在一些实施方案中，mirna是mir-670、mir-215和mir-692。在其他实施方案中，抑制剂是小激活rna(sarna)，例如cebpa-sarna。
4、pax6抑制剂可以被靶向至大脑，或其细胞例如神经元和小胶质细胞。
5、pax6抑制剂可以通过口服、肠外、经皮或经粘膜的施用方式施用于受试者，任选地其中经粘膜施用是鼻内的。pax6抑制剂可以局部或全身施用于受试者。
6、在一些实施方案中，抑制剂被包装在递送载体中例如聚合物微粒或脂质体。
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1.减少有需要的受试者的神经元中的Tau磷酸化或总Tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的Pax6的直接或间接抑制剂(Pax6抑制剂)。
2.权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有蛋白病、淀粉样变性或tau蛋白病。
3.治疗蛋白病、淀粉样变性或tau蛋白病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的Pax6抑制剂。
4.增强患有tau蛋白病的受试者的学习和/或记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的Pax6抑制剂。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述tau蛋白病选自阿尔茨海默病、额颞叶变性(FTLD)、自闭症、癫痫、抑郁症、中风、Dravet综合征或癫痫发作。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂有效减少所述受试者中β淀粉样蛋白斑块的形成、减少神经原纤维缠结的形成，或其组合。
7.权利要求1-6所述的方法，其中所述Pax6抑制剂有效减少所述受试者中神经元细胞的死亡。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂是小分子或功能性核酸
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂是小分子帕博西尼(palbociclib)、夫拉平度(flavopiridol)、阿贝西利(abemaciclib)、瑞博西尼(ribociclib)、芹菜素(apigenin)、ICCB280、双氯芬酸、吲哚美辛、非甾体抗炎(NSAID)药物、(-)-kusunokinin、硼替佐米(BZB)、丙戊酸(VPA)、bigelovin、丁子香酚、大黄素、icilin、NSC69603、藤黄酸、托芬那酸、HDAC抑制剂例如oxamflatin、4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁子香酚)、荜茇酰胺(piperlongumine)、Delta 9-四氢大麻酚、硼替佐米、索拉非尼、血竭素高氯酸盐、雷公藤甲素防己碱、PD-0332991，没食子酸甲酯，或其衍生物、立体异构体或药学上可接受的盐。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂是选自下组的功能性核酸：反义分子、siRNA、shRNA、miRNA、G-四联体、核酸适配体、核酶、三链体形成分子、RNAi，和靶向Pax6基因或其基因产物的外部引导序列。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂是siRNA、shRNA或miRNA，或编码siRNA、shRNA或miRNA的核酸表达构建体，其中所述siRNA、shRNA或miRNA靶向SEQ IDNO:1-7中的任一项，或编码SEQ ID NO:8-14中任一项的多肽的核酸，或与其具有至少65％序列同一性的所述前述序列中任一项的变体，任选地其中所述核酸表达构建体是质粒或病毒或病毒载体，任选地其中所述病毒或病毒载体是腺相关病毒(AAV)。
12.权利要求11所述的方法，其中所述miRNA是miR-670和miR-692，miR215。
13.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂是小激活RNA(saRNA)。
14.权利要求13所述的方法，其中所述saRNA是CEBPA-saRNA。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂靶向脑。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂靶向神经元。
17.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂通过口服、肠胃外、经皮或经粘膜施用的方式施用于所述受试者，任选地其中所述经粘膜施用是鼻内的。
18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述Pax6抑制剂经局部或经全身施用于所述受试者。
19.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述抑制剂被包装在递送载体中，任选地其中所述递送载体是脂质体。
20.药物组合物，所述药物组合物包含有效量的Pax6抑制剂以减少有需要的受试者的神经元中的Tau磷酸化。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.减少有需要的受试者的神经元中的tau磷酸化或总tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的pax6的直接或间接抑制剂(pax6抑制剂)。
2.权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有蛋白病、淀粉样变性或tau蛋白病。
3.治疗蛋白病、淀粉样变性或tau蛋白病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的pax6抑制剂。
4.增强患有tau蛋白病的受试者的学习和/或记忆的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的pax6抑制剂。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述tau蛋白病选自阿尔茨海默病、额颞叶变性(ftld)、自闭症、癫痫、抑郁症、中风、dravet综合征或癫痫发作。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述pax6抑制剂有效减少所述受试者中β淀粉样蛋白斑块的形成、减少神经原纤维缠结的形成，或其组合。
7.权利要求1-6所述的方法，其中所述pax6抑制剂有效减少所述受试者中神经元细胞的死亡。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述pax6抑制剂是小分子或功能性核酸。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述pax6抑制剂是小分子帕博西尼(palbociclib)、夫拉平度(flavopiridol)、阿贝西利(abemaciclib)、瑞博西尼(ribociclib)、芹菜素(apigenin)、iccb280、双氯芬酸、吲哚美辛、非甾体抗炎(nsaid)药物、(-)-kusunokinin、硼替佐米(bzb)、丙戊酸(vpa)、bigelovin、丁子香酚、大黄素、icilin、nsc69603、藤黄酸、托芬那酸、hdac抑制剂例如oxamflatin、4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁子香酚)、荜茇酰胺(piperlongumine)、delta 9-四氢大麻酚、硼替佐米、索拉非尼、血竭素高氯酸盐、雷公藤甲素防己碱、pd-0332991，没食子酸甲酯，或其衍生物、立体异构体或药...
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