【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为可用于治疗疾病诸如癌症、骨髓增生异常综合征(mds)和糖尿病的menin/mll蛋白/蛋白相互作用抑制剂的用途。
技术介绍
1、影响混合谱系白血病基因(mll；mll1；kmt2a)的染色体重排导致所有年龄组的侵袭性急性白血病，并且仍然主要表现为强调迫切需要新型治疗方法的不治之症。具有这些mll染色体易位的急性白血病表现为淋巴、骨髓或双表型疾病，并且在成人急性白血病中占5％至10％，并且在婴儿中占大约70％(marschalek,br j haematol 2011.152(2),141-54；tomizawa等人，pediatr blood cancer 2007.49(2),127-32)。
2、mll是在赖氨酸4(h3k4)上甲基化组蛋白h3并在多蛋白复合物中起作用的组蛋白甲基转移酶。使用mll1的可诱导的功能丧失等位基因表明，mll1在维持造血干细胞(hsc)和发育b细胞中起重要作用，尽管其组蛋白甲基转移酶活性对于造血是不必要的(mishra等人，cell rep 2014.7(4),1239-47)。
3、迄今已报道mll与超过60种不同配偶体进行融合，并与白血病形成/进展有关(meyer等人，leukemia 2013.27,2165–2176)。有趣的是，mll的set(su(var)3-9、zeste的增强子和trithorax)结构域不保留在嵌合蛋白中，而是被融合配偶体替换(thiel等人，bio
4、由多发性内分泌肿瘤1型(men1)基因编码的menin被普遍表达并且主要位于细胞核中。已经显示它与许多蛋白质相互作用，并因此涉及多种细胞过程。对menin最佳理解的功能是其作为mll融合蛋白的致癌辅因子的作用。menin与保留在所有融合蛋白、mbm1(menin结合基序1)和mbm2中的mll的n末端片段内的两种基序相互作用(thiel等人，bioessays 2012.34,771-80)。menin/mll相互作用导致用于晶状体上皮衍生生长因子(ledgf)的新的相互作用表面的形成。尽管mll直接与ledgf结合，但menin对于mll和ledgf之间的稳定相互作用以及通过ledgf的pwwp结构域的mll复合物的基因特异性染色质募集是必须的(cermakova等人，cancer res 2014.15,5139-51；yokoyama&cleary,cancer cell2008.8,36-46)。此外，许多遗传学研究已经显示，menin是通过mll融合蛋白进行致癌性转化所必需的，表明menin/mll相互作用是有吸引力的治疗靶标。例如，men1的条件性缺失预防异位表达mll融合的骨髓祖细胞中的白血病发生(chen等人，proc natl acad sci2006.103,1018-23)。类似地，通过功能缺失突变对menin/mll融合相互作用的遗传破坏消除了mll融合蛋白的致癌特性，阻断体内白血病的发展并释放mll转化的白血病母细胞的分化阻滞。这些研究还表明，menin是通过mll融合蛋白维持hox表达所必需的(yokoyama等人，cell 2005.123,207-18)。此外，已经开发了表明这种蛋白/蛋白相互作用的药物性的menin/mll相互作用的小分子抑制剂，并且还已证明了在aml的临床前模型中的功效(borkin等人，cancer cell 2015.27,589-602；cierpicki和grembecka,future med chem2014.6,447-462)。连同在正常造血期间，menin不是mll1的必需辅因子(li等人，blood2013.122,2039-2046)的观察结果一起，这些数据证实了menin/mll相互作用的破坏用于治疗mll重排的白血病和具有活性hox/meis1基因标记的其他癌症是有希望的新治疗方法。例如，在mll基因的5'区域内的内部部分串联重复(ptd)表示主要发生在从头性和继发性aml以及骨髓发育不良综合症中的另一种主要畸变。尽管mll-ptd的分子机制和生物学功能尚未得到充分的了解，但影响menin/mll相互作用的新治疗靶向策略也可以证明在mll-ptd相关白血病的治疗中有效。此外，已显示去势抗性前列腺癌依赖于menin/mll相互作用(malik等人，nat med 2015.21,344-52)。
5、mll蛋白在科学领域中也称为组蛋白-赖氨酸n-甲基转移酶2a(kmt2a)蛋白(uniprot登录号q03164)。
6、若干参考文献描述了靶向menin-mll相互作用的抑制剂：wo2011029054,j medchem 2016,59,892-913描述了噻吩并嘧啶和苯并二氮卓衍生物的制备；wo2014164543描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物；nature chemical biology 2012年3月，8,277-284和ren,j.；等人bioorg med chem lett(2016),26(18),4472-4476描述了噻吩并嘧啶衍生物；jmed chem 2014,57,1543-1556描述了羟基-和氨甲基哌啶衍生物；future med chem2014,6,447-462综述了小分子和拟肽化合物；wo2016195776描述了呋喃并[2,3-d]嘧啶、9h-嘌呤、[1,3]噁唑并[5,4-d]嘧啶、[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-b]吡啶和噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物；wo2016197027描述了5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶和喹啉衍生物；并且wo2016040330描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物。wo2017192543描述了作为menin抑制剂的哌啶。wo2017112768、wo2017207387、wo2017214367、wo2018053267和wo2018024602描述了menin-mll相互作用的抑制剂。wo2017161002和wo2017161028描述了menin-mll的抑制剂。wo2018050686、wo2018050684和wo2018109088描述了menin-mll相互作用的抑制剂。wo2018226976描述了用于抑制menin与mll蛋白相互作用的方法和组合物。wo2019060365描述了menin-mll的取代的抑制剂。krivtsov等人，cancer cell 2019.第6期第36卷，660-673描述了menin本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3表示Het1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中n1为1，n2为2，n3为1，并且n4为1。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中U1表示N。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
9.一种用于制备根据权利要求8所述的药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物混合。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其在预防或治疗癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病中使用。
12.根据权利要求11所述用于使用的化合物
13.根据权利要求12所述用于使用的化合物或药物组合物，其中所述白血病选自急性白血病、慢性白血病、骨髓性白血病、髓细胞性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病(HCL)、MLL重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL扩增白血病、MLL阳性白血病和表现出HOX/MEIS1基因表达特征的白血病。
14.一种治疗或预防选自癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述病症是癌症。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
4.根据权利要求1所述的化合物，其中r3表示het1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中n1为1，n2为2，n3为1，并且n4为1。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中u1表示n。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
9.一种用于制备根据权利要求8所述的药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物混合。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其在预防或治疗癌症、骨髓增生异常综合征(mds)和糖尿病中使用。
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【专利技术属性】
技术研发人员：O·A·G·凯罗勒，戴学东，蔡伟，J·W·J·图灵，方李超，厉铭，刘连柱，刘颖涛，L·琴，J·吴，徐彦平，P·R·安吉博，H·F·S·科隆贝尔，I·N·C·皮拉特，V·S·庞塞莱，C·S·克莱默，V·潘德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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