【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于合成黄腐酚(xn)的方法。
技术介绍
1、黄腐酚(2',4,4'-三羟基-6'-甲氧基-3'-异戊二烯基查尔酮)，简称xn，是异戊二烯化黄酮类化合物中的一员，对动物有机体(包括人类)具有有益作用。
2、黄腐酚可以中和自由基(它是一种抗氧化剂)并防止动脉硬化和癌症的发展。xn的抗氧化特性非常重要，因为它作为羟基和过氧化物自由基的自由基受体(自由基清除剂)的活性比标准受体(即：(6-羟基-2,5,7,8-四甲基铬酸-2-羧酸)的活性大几倍。此外，与其异构体异黄腐酚(ixn)不同，xn还对黄嘌呤氧化酶产生的超氧阴离子自由基表现出抗氧化活性，而不直接抑制黄嘌呤氧化酶的活性。
3、xn还具有抗微生物和抗病毒活性，尤其是它抑制霉菌的发展和细菌的生长，该细菌导致例如化脓性皮肤感染和葡萄球菌病因的全身感染。xn还可以抑制引起蛀牙的细胞的发展，并具有抗疟疾作用。
4、xn的特殊特性是其抗癌作用，包括抗恶性细胞增生的特性：抑制dna合成、破坏凋亡能力受损的细胞的细胞周期，以及抗血管生成特性。
5、因此，xn用作各种组合物中的成分，该组合物包括药物组合物，该药物组合物包含药物和膳食补充剂。xn也是健康食品和饮料以及各种化妆品组合物(包括皮肤外用化妆品组合物)中的成分，xn作为它们的活性成分。
6、已知的获得黄腐酚的方法包括从天然原料中分离黄腐酚，和化学合成使得可以获得合成的xn。
7、啤酒花(hop flowers)是一种众所周知的从其中分离黄腐酚的天然原料
8、用于获得合成xn的化学方法也是已知的，其特征在于稍高的收率。xn的化学合成路线取决于合成底物(起始化合物)的选择，该底物应该便宜且易于获得。然而，迄今为止已知的xn化学合成方法由于产生的副产物(例如无法使用结晶方法分离的各种xn异构体)，还需要对反应后混合物进行色谱分离，以便分离纯净黄腐酚。
9、例如，已知从2,'4',6'-三羟基苯乙酮(1-乙酰基间苯三酚)合成地获得xn的六步法，其中，在第一步中所述化合物被甲氧基甲基化以保护4'和6'位的羟基。然后，该步骤中获得的2'-羟基-4',6'-二甲氧基甲基-苯乙酮再进行光延反应，其中异戊二烯基供体为3-甲基-2-丁烯-1-醇，产物为异戊二烯化乙醚，由其产生黄腐酚。
10、xn合成的另一种已知方法，包括使用3,3-二甲基烯丙基溴的烷基化反应。在该方法中，第三步中异戊二烯化醚进行迁移克莱森重排(sigmatropic claisenrearrangement)，以将异戊二烯基连接到芳环上，然后将游离羟基甲基化。在下一步中，所得异戊二烯化酮进行克莱森-施密特反应，该反应涉及与4-羟基苯甲醛的羟醛缩合，该4-羟基苯甲醛包含能够形成查耳酮主链的封闭羟基。在最后一步中，从异戊二烯化查耳酮中除去保护性甲氧基甲基，以获得黄腐酚。该黄腐酚合成的总收率约为10％。
11、由于通过化学合成来制备xn的方法的收率显著提高，因此与从植物材料中提取xn的方法相比，已经对合成的xn的各个方面进行了测试，以确定其是否与天然分离的xn具有相同的效果。这些测试表明，合成的xn与天然的xn没有任何不同。特别是，合成的xn可以抑制癌细胞增殖并具有抗氧化活性。
12、使用各种底物化学合成xn的方法也从专利文献中已知。例如，国际申请wo2009026206公开了以1-乙酰基间苯三酚为起始底物合成xn的路线，但所述反应是多步骤的，并且除了xn之外还产生了生物活性远低于xn的副产物。为了获得纯净的xn，需要对所述反应的产物进行色谱分离，这增加了该方法的成本。
技术实现思路
1、仍然需要改进已知的xn化学合成路线，以提高其收率并减少xn合成路线上的副反应，该副反应导致不能结晶分离的不需要产物的形成，并且该不需要产物只可以通过色谱分离的方式与xn分离。
2、因此，有利的是开发一种具有改善的xn收率和增加的最终产物纯度的xn化学合成，以减少、更优选地完全消除对合成产物的色谱分离以获得纯净xn的需要。
3、本专利技术公开了一种合成黄腐酚(xn)的方法，包括在该方法中从柚皮素合成黄腐酚，该方法包括以下步骤：提供所述柚皮素，将柚皮素黄酮部分的7碳和4'碳处的羟基酰化以获得酰化产物；在极性非质子溶剂中，在非亲核碱的存在下，使所述酰化产物进行将游离羟基烷基化为烷氧基部分的反应，以及将所述黄酮部分转化为查耳酮部分的反应，以获得查耳酮化合物；接下来，使所述查耳酮化合物进行：在所述查耳酮部分的4碳、4'碳和6碳处的酯基的水解反应以获得羟基，然后，在所述查耳酮部分的5'碳处的异戊二烯基部分的取代反应以获得黄腐酚。
4、优选地，所述酰化的步骤使用乙酸酐进行。
5、优选地，所述酰化产物通过结晶的方式纯化。
6、优选地，所述烷基化的反应使用烷基化剂进行，所述烷基化剂选自由c1-c8烷基碘化物和c1-c8溴化物所组成的组。
7、优选地，所述烷基化反应使用烷基化剂进行，所述烷基化剂选自由甲基碘和甲基溴所组成的组。
8、优选地，所述黄酮部分转化为所述查耳酮部分的反应在非亲核碱的存在下进行，所述非亲核碱选自由1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)和4-(n,n-二甲氨基)吡啶(dmap)所组成的组。
9、优选地，所述黄酮部分转化为查耳酮部分的反应在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂选自由二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)和二甲基乙酰胺(dmac)所组成的组。
10、优选地，在碱性介质中将所获得的查耳酮化合物使用乙醇进行水解反应。
11、优选地，所述异戊二烯基部分的取代反应使用包含1,1-二甲基烯丙基部分的异戊二烯化剂进行。
12、优选地，所使用的所述异戊二烯化剂为1,1-二甲基烯丙醇或1,1-二甲基烯丙醇的乙酸酯。
13、优选地，所述异戊二烯基部分的取代反应是在升高的温度下，在二烷中在三氟化硼乙醚(bf3·o(ch2ch3)2)的存在下进行的。
14、优选地，所述取代反应在40℃的温度下进行。
15、所开发的xn合成方法的特点不仅提高了产物收率，而且所获得的xn纯度高。通过这种方法生产的黄腐酚可以使用更便宜的结晶方法进行纯化，而不需要使用色谱分离。
16、这种效果是通过选择适合xn合成的底物来实现的，根据本专利技术的方法，该底物是柚皮素。柚皮素是一种容易获得且相对便宜的原材料。此外，所开发的涉本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于合成黄腐酚(XN)的方法，其特征在于，在所述方法中由柚皮素合成所述黄腐酚，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酰化的步骤使用乙酸酐进行。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述酰化产物通过结晶的方式纯化。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述烷基化的反应使用烷基化剂进行，所述烷基化剂选自由C1-C8烷基碘化物和C1-C8烷基溴化物所组成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述烷基化的反应使用烷基化剂进行，所述烷基化剂选自由甲基碘和甲基溴所组成的组。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述黄酮部分转化为所述查耳酮部分的反应在非亲核碱的存在下进行，所述非亲核碱选自由1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和4-(N,N-二甲氨基)吡啶(DMAP)所组成的组。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述黄酮部分转化为所述查耳酮部分的反应在极性非质子溶剂中进
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，将所获得的查耳酮化合物在碱性介质中使用乙醇进行水解反应。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述异戊二烯基部分的取代反应使用包含1,1-二甲基烯丙基部分的异戊二烯化剂进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所使用的所述异戊二烯化剂为1,1-二甲基烯丙醇或1,1-二甲基烯丙醇的乙酸酯。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述异戊二烯基部分的取代反应在升高的温度下，在二烷中，在三氟化硼乙醚(BF3·O(CH2CH3)2)的存在下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述取代反应在40℃的温度下进行。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于合成黄腐酚(xn)的方法，其特征在于，在所述方法中由柚皮素合成所述黄腐酚，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酰化的步骤使用乙酸酐进行。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述酰化产物通过结晶的方式纯化。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述烷基化的反应使用烷基化剂进行，所述烷基化剂选自由c1-c8烷基碘化物和c1-c8烷基溴化物所组成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述烷基化的反应使用烷基化剂进行，所述烷基化剂选自由甲基碘和甲基溴所组成的组。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述黄酮部分转化为所述查耳酮部分的反应在非亲核碱的存在下进行，所述非亲核碱选自由1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)和4-(n,n-二甲氨基)吡啶(dmap)所组成的组。
【专利技术属性】
技术研发人员：乔安娜·安德鲁夏克，金高·迈尔基，安杰伊·扬·沃兰，马里乌什·扬·博夏克，
申请(专利权)人：普罗克森有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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