含有非索非那定的口溶性片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种口溶性片剂，这类片剂在口颊腔内接触唾液时，能在不到６０秒钟，最好不到４０秒钟内崩解形成容易吞咽的悬浮液。该片剂含有：包衣颗粒形式的非索非那定和含有至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和调色剂等赋形剂混合物；本发明专利技术还涉及这类口溶性片剂和其中加入的包衣颗粒的制备工艺，以及所述口溶性片剂治疗季节性过敏性鼻炎的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有非索非那定包衣颗粒的口溶性片剂。本专利技术还涉及所述非索非那 定包衣颗粒，所述口溶性片剂的制备方法和用途。在本专利技术的论述正文中，术语“口溶性片剂”是指在口颊腔内与唾液接触时，能在 不到60秒钟，最好不到40秒钟内崩解形成容易吞咽的悬浮液的片剂。崩解时间，相当于该片剂放入口颊腔与唾液接触至形成悬浮液(由于片剂崩解而 无需咀嚼)被吞咽所经历的时间。
技术介绍
非索非那定是一种已知的合成性抗过敏药物，其化学名称是(士)-4--丁基]-a，a-二甲基苯乙酸。非索非那定是特芬奈啶(terfenadine)的一种代谢产物，是具有选择性外周 HI-受体拮抗活性的一种抗组胺物质。非索非那定e的资料可从例如美国专利号4，254，129中得知，是本领域中众所周 知的，并且已经有商品供应，具体是商品名为Allegra, 的口服片剂或胶囊剂。以商品名Allegra 可获得的片剂，含有30、60、或180毫克非索非那定氯氢化合 物(依用量而定)，以及赋形剂，交联羟甲纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和预胶凝化淀 粉。所述片剂包有一种薄膜，这种薄膜以羟丙基甲基纤维素为基础，并混合有氧化铁、聚乙 二醇、聚维酮(povidone)、二氧化硅酮、和二氧化钛。非索非那定口服具有高度活性。尽管已有许多口服药物制剂，但仍然需要商品化 可接受的，患者特别是儿童和老年人服用方便而能接受的口服非索非那定制剂。配制口服非索非那定药物组合物的一个特殊的难题是，其具有令人不愉快的强烈 苦味和余味。配制非索非那定口服药物组合物的另一个难题是，其溶解度很低，尤其是在胃内 条件下(非索非那定HC1在pH 1. 2的缓冲水溶液中的溶解度为0. 2毫克/ml)。为此，非常需要开发含有非索非那定的具有掩蔽苦味性能，同时允许口服后从该 颗粒中快速释放此活性成分而被机体快速吸收的包衣颗粒。此外，有些患者，特别是儿童和老年人，吞嚥片剂甚至液体有困难。据估计，有50%的人有吞咽片剂困难问题。这造成很差的或甚至不能顺从的治疗， 对治疗效果有负面影响(H. Seager, 1998，J Pharm. Pharmacol. 50，375-382)。纳入本文作为参考的美国专利US 5，464，632，US 6，106，861，WO 00/27357和WO 00/51568中，已描述了 口服崩解性多颗粒性片剂。其活性成分以包衣微晶体或包衣微粒形 式存在。迄今，还没有一种非索非那定口服制剂，适合于吞咽困难的患者，或者适合于服用5非液态药物困难的患者。为此，迫切期望要解决这一难题，开发一种含有非索非那定的口溶片剂，其具有掩 蔽苦味的性能可产生愉快口感，这种片剂服用时，不会令患者不愉快，其获得的药物动力学 参数，在生物学上至少相当于常规非索非那定口服制剂，例如，商品名Allegra可购买到 的那些片剂。本申请人惊奇地发觉，将含有非索非那定作为活性成分的药片制成包衣颗粒形 式，加入至少含有一种崩解剂、可溶性稀释剂和润滑剂，以及任选的溶胀剂、抗静电剂、渗透 剂、甜味剂、香味剂和着色剂的赋形剂混合物可获得这些特性。本专利技术涉及的口溶性片剂，能够在颊腔内与唾液接触后，在不到60秒钟，最好不 到40秒钟内，形成一种容易吞咽的悬浮液。这类片剂内含有包衣颗粒形式的活性成分非索 非那定，和至少含有一种崩解剂、可溶性稀释剂、和润滑剂，以及任选的溶胀剂、抗静电齐U、 渗透剂、甜味剂、香味剂和着色剂的赋形剂混合物。令人惊奇的是，虽然本专利技术的这类片剂能在口颊腔内崩解而释放出相当于常规制 剂的活性成分，但它们还具有令人愉快的口味。而且发现，本专利技术的这类口溶性片剂显示了高度的稳定性和物理完整性。例如，在 贮藏、操作、包装等时，能保持其良好的崩解性能。非索非那定可以以其外消旋酯形式或单一对映体形式，或外消旋酯或其单一对映 体的游离碱形式或酸加成盐形式使用。可以采用常规方法从其游离碱形式制备其酸性加成 盐形式，反之也然。适用的酸加成盐形式的例子包括氢氯化物、乳酸盐、和抗坏血酸盐，优 选氢氯化物。非索非那定的氢氯化物盐形式为首选。在一优选实施例中，非索非那定颗粒的粒度是100%的粒子平均粒度小于20微 米。本专利技术的片剂中，所述的各种剂型非索非那定均以包衣颗粒提供。本专利申请书中，“非索非那定”这一术语，用于命名其各种专用剂型。据一项优选实施例，本专利技术的片剂用欧洲药典(2. 9. 8)的测试方法测定，硬度不 低于15牛顿(N)。据一项优选实施例，本专利技术的片剂，含有非索非那定或其药学上可接受的一种盐 的包衣颗粒，和赋形剂混合物。赋形剂混合物与包衣颗粒的比率按重量计为0.4 9，优选 1.5 5，更优选2 3。该赋形剂混合物含有-至少一种崩解剂，-可溶性稀释剂，-润滑剂，-和任选的渗透剂，溶胀剂，抗静电剂，甜味剂，香料剂和着色剂。崩解剂选自，以商品名如Ac-di-so 1 提供的交联羟甲纤维素、以商品名如 Kollidon 提供的交聚维酮(crospovidone)，及它们的混合物。据本专利技术一优选实施例，本专利技术片剂中所用的可溶性稀释剂可提供结合特性。这 种具有结合特性的可溶性稀释剂含有不到13个碳原子的多元醇，为平均粒径100-150微米 的直接可压缩产品形式，或者为平均粒径小于100微米的粉末形式。这类多元醇宜选自 甘露醇、木糖醇、山梨醇、和麦芽糖醇，据认为山梨醇不可单独使用。在仅使用一种具有结合6特性的可溶性稀释剂的情况下，可采用其直接可压缩产品形式，而在至少使用两种具有结 合特性的可溶性稀释剂情况下，其中一种可采用直接可压缩产品形式，另一种用粉末形式， 该多元醇可采用同一种类型，其中直接可压缩性多元醇与粉末状多元醇的比例是99/1至 20/80，优选 80/20 至 20/80。崩解剂的比例，按该片剂的重量计是3-15%，优选5-15%。采用崩解剂混合物时， 每一种崩 解剂按重量计为1-10%之间，优选5-10%。其中可溶性稀释剂比例按重量计为 30-90%，优选 40-60%。润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、延胡索酸硬脂酸钠、微粉聚乙二醇(micronised Macrogol 6000)、白细胞杀菌素(Ieukine)、苯甲酸钠，以及它们的混合物。润滑剂用量按该片剂重量计为0-3%，优选1-2%。可将润滑剂分散在赋形剂混合物内，或按照一优选实施例，喷雾在片剂的外表面。 例如，按照本专利技术片剂的一项优选实施例，润滑剂是粉末形式，至少有一部分分散在该片剂 的表面。渗透剂可产生亲水性网络，有利于唾液渗入片剂中从而促使其崩解。此渗透剂具体选自对水性溶剂有高亲和力的二氧化硅，例如，胶体二氧化硅 (Aerosil )、沉淀二氧化硅(Sylo)_d FP 244)、麦芽糊精、β -环糊精、以及它们的混合 物。渗透剂的用量，根据该片剂的重量计为0-5%，优选0. 5-2%。可将溶胀剂加入赋形剂混合物内。所述的溶胀剂选自淀粉、变性淀粉、或微晶体纤维素。可加入抗静电剂以助其流动。所述的抗静电剂选自微粉型或非微粉型滑石粉、热 解法二氧化硅(Aerosil R972)、胶体二氧化硅(Aerosil 200)、沉淀二氧化硅(Sylo'l'd FP 244)、以及它们的混合物。可将甜味剂加入赋形剂混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类口溶性片剂，其特征在于，该片剂在口颊腔内接触唾液时不到６０秒钟内能崩解形成一种容易吞咽的悬浮液，该片剂中含有：（ｉ）包衣颗粒形式的非索非那定，或其至少一种药学上可接受的盐。和（ｉｉ）包含至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂的赋形剂混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A法汉，D马里乔，P齐尼弗，
申请(专利权)人：爱的发，
类型：发明
国别省市：FR[法国]