【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开一般涉及生物和医疗，特别涉及包含唾液酸的类似物或衍生物的组合物和产品，以及组合物或产品用于预防和/或治疗与糖类相关的疾病，特别是用于呼吸道和胃肠道病毒感染，疫苗的不良反应以及与感染相关的自身免疫性疾病。进而，本公开涉及制备该组合物或含有该组合物的产品的方法。
技术介绍
1、糖类广泛分布于人类或动物组织中，尤其是糖蛋白和神经节苷脂中。细胞表面聚糖作为信号分子、识别分子和粘附分子发挥作用(sharon和lis，1993；ofek等人，2003年)。许多细胞表面蛋白质通过添加糖类进行修饰，这一过程被称为蛋白质糖基化。几乎所有类型的恶性细胞和许多类型的病变组织都表现出其糖基化模式的改变(blomme等人，2009；danussi等人，2009年；patsos等人，2009)。近年来，针对糖类靶点的治疗产品引起了广泛关注。特异性细胞表面蛋白如何被糖的糖基化修饰，以及糖基化变化模式如何影响生理或病理过程，都是刚刚开始探索的问题(综述见moremen，k.w.等人(2012)nat.rev.mol.cellbiol.13(7):448-62；roland schauer和johannis p.kamerling。唾液酸世界的探索。爱思唯尔，2018，12.1)。
2、传染病是一种人类或动物有临床症状的疾病。一种高致病性病毒可能导致全球大流行，威胁全球人民的健康和经济。一些感染高致病性呼吸道病毒的患者在感染一周或十天后病情恶化，发展为急性呼吸窘迫综合征(ards)或急性呼吸系统疾病(ard)，甚至在感染后几周左右死亡。1918
3、疫苗是预防传染病的最有效方法。然而，疫苗并不完美，因为它们可能会导致严重的不良反应甚至死亡。例如，1976年的猪流感疫苗可能与大约500例格林-巴利综合征(gbs)病例和25例死亡有关，导致不得不取消该疫苗(美国疾病控制与预防中心，vaers)。2009年的单价h1n1(猪)流感疫苗可能在美国引发了636起严重的健康事件，包括103例gbs病例和51例死亡(美国疾病控制与预防中心，vaers)。新冠病毒(covid-19病毒)的疫苗接种，可能导致了在2020年12月14日至2021年3月29日期间接种了新冠疫苗(covid-19疫苗)的人中，2509人死亡(0.0017％)(美国疾控中心，vaers)。到目前为止，由于致病机制尚不清楚，还没有任何药物可以预防和治疗流感疫苗或其他疫苗的严重不良反应。
4、因此，仍然需要可用于治疗和预防传染病，特别是高致病性病毒引起的大流行的新的有效治疗产品。特别是，仍然需要有效的药物来预防和治疗过激的免疫反应和细胞因子风暴。此外，仍然需要提高疫苗安全性的治疗产品，以更好地控制传染病，特别是高致病性病毒引起的大流行。
5、唾液酸是神经氨酸(一种九碳单糖)的n-或o-链接衍生物的总称。某些唾液酸，如作为病毒受体成分的n-乙酰神经氨酸，与流感病毒或冠状病毒的病毒附着有关。(jamesstevens等人，2006年。《科学》，第312卷；黄新川等，2015。病毒学杂志，第89卷)。唾液酸表面带负电荷，不易进入细胞，在体内代谢迅速。因此，唾液酸单独用于临床治疗是困难的。
6、n-乙酰神经氨酸的一种类似物或衍生物是n-乙酰神经氨酸甲酯，它广泛应用于医疗、农业药品和化学工业领域。与n-乙酰神经氨酸相比，n-乙酰神经氨酸甲酯更容易进入细胞。pct/us2009/039810(基于多糖的分子模拟阵列及其用途)描述了用于治疗和预防传染病的包含n-乙酰神经氨酸和n-乙酰神经氨酸甲酯的组合物；pct/us2014/25918(用于感染性或炎性疾病或病症的生物治疗产品)描述了包含生物治疗产品如免疫球蛋白、血清或血浆和n-乙酰神经氨酸或n-乙酰神经氨基酸甲酯或两者的组合物，用于治疗和预防由病毒病原体引起的感染。pct/us2014/25926(用于感染性或炎性疾病或病症的组合物和产品)描述了包含n-乙酰神经氨酸和n-乙酰神经氨酸甲酯的组合物，用于治疗和预防传染病、或胃肠道和呼吸系统疾病、或呼吸系统疾病。
7、然而，专利技术人进一步发现，n-乙酰神经氨酸甲酯是不稳定的，并且当n-乙酰神经氨酸甲酯单独用作治疗剂时，不易获得稳定的疗效。
8、本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和uniprotkb/swish prot登录号，均通过引用的方式整体并入本文，就好像每个单独的参考文献都被明确且单独地指明通过引用的形式并入一样。
技术实现思路
1、为了满足对可用于治疗和预防传染病的有效治疗产品的需求，特别是对由高致病性病毒引起的大流行的有效治疗产品，并提高n-乙酰神经氨酸甲酯的稳定性和功效，本文公开了用于治疗和/或预防糖类相关疾病的改进的制剂或产品或组合物。
2、本专利技术人发现，n-乙酰神经氨酸甲酯在ph3.0-6.8，优选ph3.5-6.0，优选ph4.0-5.5，最优选ph4.5-5.0的条件下更稳定，如举例中的图1-2和图5所示。这种改进使得n-乙酰神经氨酸甲酯可以独立地用作治疗和/或预防糖相关疾病的治疗产品，如举例和图6-12所示。此外，本专利技术人还发现，当n-乙酰神经氨酸甲酯和n-乙酰神经氨基酸组合、且在两种化合物的一定比例范围(1-5:1)时，其稳定性更好。进而，该组合物的功效优于先前申请中公开的先前组合物，如举例和图6-12所示。因此，一方面，本公开提供了包含n-乙酰神经氨酸甲酯的组合物或产品。在一些实施方案中，组合物或产品在溶解时(例如，在水溶液或缓冲液中)的ph在3.0-6.8之间。在进一步的实施方案中，组合物或产品在溶解时的ph在3.5-6.0之间，优选4.0-5.5，最优选4.5-5.0。在一些实施方案中，n-乙酰神经氨酸甲酯包含式c12h21no9，或分子结构：
3、
4、另一方面，本申请公开了包含n-乙酰神经氨酸甲酯和至少一种本公开的添加剂的组合物或产品。在一些实施方案中，本公开的添加剂包括但不限于n-乙酰神经氨酸、柠檬酸钠或乙酸钠，和/或本领域已知的任何其他可应用的制品。在某些实施方案中，组合物或产品包含n-乙酰神经氨酸甲酯和n-乙酰神经氨基酸。在一些实施方案中，n-乙酰神经氨酸甲酯与n-乙酰神经氨基酸的比例为1-5:1，优选1.25-4:1，最优选2-4:1。在一些实施方案中，治疗产品包括n-乙酰神经氨酸甲酯、n-乙酰神经氨基酸和柠檬酸钠或乙酸钠。在一些实施方案中，n-乙酰神经氨酸甲酯与n-乙酰神经神经氨酸与柠檬酸钠或乙酸钠的比率为1-5:1:0.25本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含N-乙酰神经氨酸甲酯的组合物，其中所述组合物的pH在3.0-6.8之间。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH在3.5-6.0之间。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH在4.0-5.5之间。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH在4.5-5.0之间。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含N-乙酰神经氨酸。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含比例为1∶1至5∶1的N-乙酰神经氨酸甲酯和N-乙酰神经氨基酸(N-乙酰神经氨酸甲酯：N-乙酰神经氨酸)。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含比例在1.25:1和4:1之间的N-乙酰神经氨酸甲酯和N-乙酰神经神经氨酸(N-乙酰神经氨酸甲酯：N-乙酰神经氨基酸)。
8.权利要求1-7中任一项所述的组合物，其进一步包含柠檬酸盐或其盐。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述柠檬酸盐或盐为柠檬酸钠。
10.根据权利要求
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其进一步包含乙酸盐或其盐。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述乙酸盐或盐是乙酸钠，其中乙酸盐以1∶1至5∶1的比例存在(N-乙酰神经氨酸甲酯：乙酸盐)。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其进一步包含糖。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述糖是葡萄糖。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的辅料。
16.一种组合物，其包含N-乙酰神经氨酸的类似物或衍生物，其中N-乙酰神经氨酸的类似物或衍生物含有以下结构：
17.根据权利要求16所述的组合物，其进一步包含N-乙酰神经氨酸。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述N-乙酰神经氨酸以1:1至5:1的比例存在(N-乙酰神经氨酸类似物：N-乙酰神经氨酸)。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述N-乙酰神经氨酸以1.25:1至4:1的比例存在(N-乙酰神经氨酸类似物：N-乙酰神经氨酸)。
20.用权利要求1-19中任一项所述的组合物，预防和/或治疗糖相关疾病。
21.用权利要求1-19中任一项所述的组合物，制备用于预防和/或治疗糖相关疾病的药物。
22.一种预防和/或治疗糖相关疾病的方法，包括给受试者施用有效量的权利要求1-19中任一项的组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述糖相关疾病包括传染病、感染、感染相关疾病、感染的并发症或后遗症、对疫苗或治疗性抗体的不良反应、细胞因子风暴或细胞因子释放综合征(CRS)、炎症、炎性呼吸道疾病、炎性胃肠道疾病、腹泻、炎症性肠病(IBD)、脱水、关节炎、自身免疫性疾病、过敏或癌症。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述传染病或感染由病毒引起。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述病毒是呼吸道病毒、流感病毒、呼吸道肠道病毒、腺病毒、冠状病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒或B病毒。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述流感病毒是A型、B型及C型流感病毒。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述A型流感病毒是H1N1、H3N2、H5N1、H7N9、H7N8、H9N2或其变异体。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征(SARS)病毒、SARS-CoV2病毒、中东呼吸综合征(MERS)病毒、或禽传染性支气管炎病毒(IBV)。
30.根据权利要求22、28或29所述的方法，其中所述受试者是或被认定为新冠病毒感染后遗症患者。
31.根据权利要求25所述的方法，其中所述肠道病毒是轮状病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒、艾柯病毒、肠道病毒、脊髓灰质炎病毒、诺如病毒、冠状病毒、诺沃克病毒、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒、肝炎病毒、致肠细胞病人类孤儿(ECHO)病毒、猪肠道病毒(PEV)、猪肠病毒(PTV)、手足口病(HFMD)病毒病毒、人肠道病毒71、或猪流行性腹泻病毒。
32.根据权利要求23所述的方法，其中所述不良反应是针对病毒的疫苗。
33.根据权利要求32所述的方法...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种包含n-乙酰神经氨酸甲酯的组合物，其中所述组合物的ph在3.0-6.8之间。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的ph在3.5-6.0之间。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的ph在4.0-5.5之间。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的ph在4.5-5.0之间。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含n-乙酰神经氨酸。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含比例为1∶1至5∶1的n-乙酰神经氨酸甲酯和n-乙酰神经氨基酸(n-乙酰神经氨酸甲酯：n-乙酰神经氨酸)。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含比例在1.25:1和4:1之间的n-乙酰神经氨酸甲酯和n-乙酰神经神经氨酸(n-乙酰神经氨酸甲酯：n-乙酰神经氨基酸)。
8.权利要求1-7中任一项所述的组合物，其进一步包含柠檬酸盐或其盐。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述柠檬酸盐或盐为柠檬酸钠。
10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中所述柠檬酸盐以1∶1至5∶1的比例存在(n-乙酰神经氨酸甲酯：柠檬酸盐)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其进一步包含乙酸盐或其盐。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述乙酸盐或盐是乙酸钠，其中乙酸盐以1∶1至5∶1的比例存在(n-乙酰神经氨酸甲酯：乙酸盐)。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其进一步包含糖。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述糖是葡萄糖。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的辅料。
16.一种组合物，其包含n-乙酰神经氨酸的类似物或衍生物，其中n-乙酰神经氨酸的类似物或衍生物含有以下结构：
17.根据权利要求16所述的组合物，其进一步包含n-乙酰神经氨酸。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述n-乙酰神经氨酸以1:1至5:1的比例存在(n-乙酰神经氨酸类似物：n-乙酰神经氨酸)。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述n-乙酰神经氨酸以1.25:1至4:1的比例存在(n-乙酰神经氨酸类似物：n-乙酰神经氨酸)。
20.用权利要求1-19中任一项所述的组合物，预防和/或治疗糖相关疾病。
21.用权利要求1-19中任一项所述的组合物，制备用于预防和/或治疗糖相关疾病的药物。
22.一种预防和/或治疗糖相关疾病的方法，包括给受试者施用有效量的权利要求1-19中任一项的组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述糖相关疾病包括传染病、感染、感染相关疾病、感染的并发症或后遗症、对疫苗或治疗性抗体的不良反应、细胞因子风暴或细胞因子释放综合征(crs)、炎症、炎性呼吸道疾病、炎性胃肠道疾病、腹泻、炎症性肠病(ibd)、脱水、关节炎、自身免疫性疾病、过敏或癌症。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述传染病或感染由病毒引起。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述病毒是呼吸道病毒、流感病毒、呼吸道肠道病毒、腺病毒、冠状病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒或b病毒。
26.根据权利要求25所...
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