本发明专利技术描述和要求保护是佐剂和免疫效应物的化合物。该化合物扩大免疫动物中抗体产生及刺激细胞因子产生和激活巨噬细胞。也公开了将化合物用做佐剂和免疫效应物的组合物和方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2003年1月6日提交的美国临时申请60/438,585的优先权，这里将该申请的内容整体并入为参考文献。
技术介绍
Toll样受体(TLRs)与有效的天然免疫应答有关，并且识别对病原体唯一的不同结构成分；这种相互作用将免疫系统驱动成具有短期和长期结果的激活状态。在开发TLRs的激动剂和拮抗剂方面，这有重要意义，因为天然免疫应答的药物学操作可以产生更有效的疫苗和对自身免疫病、特应性过敏症、恶性病和感染性疾病的新的治疗方法。发现是Toll样受体激动剂的第一种微生物产物是LPS，一种对革兰氏阴性细菌特异的细菌细胞膜成分，其激活Toll样受体4(TLR-4)。尽管LPS是有效的免疫调节剂，但是由于它的极端毒性，包括系统炎性应答综合症的诱导，它的药物学用途有限。LPS的生物学活性内毒素亚结构部分是脂质-A，磷酸化多脂肪酸酰化的葡糖胺二糖，其用于在革兰氏阴性细菌外膜中锚定整个结构。通过脂质A的选择性化学修饰产生单磷酰脂质A化合物(MPLTM免疫刺激剂；Corixa Corporation；Seattle，WA)，可以改进脂质A的毒性作用。已经描述了在疫苗佐剂和其它应用中制备和使用MPLTM免疫刺激剂和结构类似化合物的方法(参见，例如美国专利号4,436,727；4,877,611；4,866,034和4,912,094；4,987,237；Johnson等，J Med Chem 424640-4649(1999)；Ulrich和Myers，in Vaccine DesignThe Subunit andAdjuvant Approach；Powell和Newman编辑；PlenumNew York，495-524，1995)。特别地，这些和其它参考文献证明当在具有蛋白质和碳水化合物抗原的疫苗制剂中使用MPLTM免疫刺激剂和相关的化合物时，其具有显著的佐剂活性，用于增强对抗原的体液和/或细胞介导的免疫及与Toll样受体的相互作用。根据MPLTM免疫刺激剂和其它细菌细胞壁成分的经验，开发了一类新的合成化合物家族，氨烷基氨基葡糖苷磷酸酯(AGPs)。AGP化合物也做为激动剂和拮抗剂与TLR-4相互作用。AGPs包含无环和环化化合物(美国专利号6,113,918和6,303,347，1998年10月12日公开的WO 98/50399，2001年5月17日公开的WO 01/34617，2001年11月29日公开的WO 01/90129，和2002年2月14日公开的WO 02/12258)。象MPLTM免疫刺激剂，已经证明当这些化合物与抗原制备疫苗组合物时，它们保留了显著的佐剂特征，并且当与MPLTM免疫刺激剂比较，它们还具有相似或改进的毒性模式。也证明了AGPs的粘膜佐剂活性和在缺少抗原的情况下它们的有效性，这使得它们成为用于预防和/或治疗用途的有吸引力的化合物。与MPLTM免疫刺激剂和类似物比较，AGPs提供的另一个显著优点是容易通过合成方法工业规模地生产AGPs。因为合成产生AGPs，所以它们没有MPL中发现的痕量生物杂质。这样，在一些方法中，诸如在必须最小化佐剂致热性的儿科免疫方法中，AGPs做为疫苗佐剂具有优于MPL的优点。然而，因为AGPs是化学合成的，非最佳的化合物稳定性将引起降解产物的积累，该降解产物的积累可以引起不同批次间可变的生物学活性和稳定性。从开发用于制备人类临床试验材料的GMP方法立场看，批次稳定性和不同批次的可变性是主要问题。因此，最期望的是与MPLTM免疫刺激剂等比较具有增加的生物活性，与Toll样受体相互作用，和/或最适于大规模GPL合成的化合物。本专利技术通过提供修饰的化合物以满足这些和其它需要，该修饰的化合物具有增加的生物活性、具有增加的酶促和化学降解抗性的稳定性和/或改进的安全模式。
技术实现思路
在一方面，本专利技术包括这里所定义的一些新的氨烷基氨基葡糖苷磷酸酯化合物和其药物学上可接受的盐。本专利技术还包括含有该化合物和/或它们盐的组合物，和该化合物做为佐剂和凭其本身的特性做为药物学上有效化合物的应用方法。专利技术详述本专利技术化合物是氨烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯家族的成员。如下所述，本专利技术化合物不同地具有对6个酰基链(一级和二级)长度的修饰，烷基臂的结构修饰以包含磷酸部分，结构修饰以在C-3糖位置包含一级醚脂质及包含3个二级醚脂质和/或6-羟基保护基团。化学上已知为ω-氨烷基2-氨基-2-脱氧-4-膦酰基-β-D-吡喃葡糖苷的AGPs是一类合成脂质A模拟物，其结构上与单磷酰脂质A中成分的主要生物学活性成分相关。在AGPs中，用N-氨烷基糖苷配基单元取代了还原糖。象其它的二糖脂质A衍生物，AGPs包含用于获得最大生物学活性的6个脂肪酸，但是与二糖衍生物不同，AGPs含有构象上柔性的β-连接的糖苷配基单元，其允许6个脂酰链能量上有利的紧密堆积。认为6角形排列的6个脂肪酸的紧密堆积在脂质A样分子的生物活性中起主要作用(Seydel等，Immunobiol；187(3-5)191-211，1993)。本专利技术的化合物被认为是AGP家族成员。这些化合物包含6个酰基链(一级和二级)长度的修饰。在一个最广义的方面中，本专利技术的一个特征是具有下列结构式(I)的APG化合物 其中X选自在直立或平伏位置的O和S；Y选自O和NH基团；n，m，p和q是从0到6的整数；R1，R2和R3相同或不同，并且是具有1到约20个碳原子的脂肪酰基残基，并且其中R1，R2或R3之一可选地是氢；R4和R5相同或不同，并且选自H和甲基；R6和R7相同或不同，并且选自H、羟基、烷氧基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、磺氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、甲酰基和羧基，和其酯和酰胺；R8和R9相同或不同，并且选自膦酰基和H，并且R8和R9至少之一是膦酰基；且R10，R11和R12独立地选自具有1到10个碳原子的直链未取代饱和脂肪族基团；或其药物学可接受的盐。在本专利技术该方面的优选实施方式中，-X和Y优选地都是氧原子；-R1，R2和R3优选地是正酰基基团，并且最优选地独立地选自C6-C10直链酰基的基团(最优选地是饱和酰基基团)；-R10，R11和R12优选地是具有1到10个，优选地3到9个，更优选地3到7个碳原子的未取代的饱和脂肪族(即，烷基)基团，并且最优选地是具有3到7个碳原子的相同的未取代的饱和脂肪族基团。化合物1a，b和2a，b及它们药物学可接受的盐是这种类型化合物(I)的示例性成员。 因此，本专利技术的化合物(I)类似一些已知的APGs，不同之处是它们具有更短的一级脂肪酸链。发现二级脂肪酸链长度的改变影响AGPs和3-D-MPL的二级脂肪酸同系物的免疫刺激能力(Johnson等，JMed Chem，424640-4649，1999)。一些天然脂质A变异体诸如R.sphaeroides脂质A的低内毒性(endotoxicity)部分是由于这些分子中存在更短的(C10)一级脂肪酸(Qureshi等，J Biol Chem；266(10)6532-6538，1991)。同样地，一些螺杆菌属(Helicobacter)和假单胞菌属(Pseudomonas)LPS的低毒性可能是由于含有一级脂肪酸的六酰基成分的存在，该一级脂肪酸长度不本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其具有下面的结构式（Ⅰ）：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ选自在直立或平伏位置的Ｏ和Ｓ；Ｙ选自Ｏ和ＮＨ；ｎ，ｍ，ｐ和ｑ是从０到６的整数；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，并且是具有１到约２０个碳原子的脂酰基残基 ，并且其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］之一可选地是氢；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不同，并且选自Ｈ和甲基；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］相同或不同，并且选自Ｈ、羟基、烷氧基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、磺氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、甲酰基和羧基、和其酯和酰胺；Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］相同或不同，并且选自膦酰基和Ｈ，并且Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］至少之一是膦酰基；Ｒ↓［１０］，Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立地选自具有１到１０个碳原子的直链未取代的饱和脂肪族基团；或其药物学可接受的 盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DA约翰逊，
申请(专利权)人：科里克萨有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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