【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于尿石素a的新应用领域，具体涉及了尿石素a在制备防治重症急性胰腺炎导致的胰腺组织坏死性凋亡药物中的应用。
技术介绍
1、急性胰腺炎(acute pancreatitis，ap)是普通外科最常见的急症之一，常由胆结石、酒精等因素诱发，ap的全球发病率为每年33.74例/10万人，并且以约3.4％的速度逐年上涨。胰腺腺泡细胞是胰腺组织的主要组成部分，它负责合成、储存、分泌胰酶的胰腺外分泌功能，这个过程需要多种细胞器共同参与，并且受到严格调控[5]。当胰腺受到不利因素刺激时，腺泡细胞首当其冲[6,7]，长时间或过度的刺激会导致腺泡细胞不可逆损伤，甚至死亡，此过程中包括中性粒细胞在内的炎症效应细胞被招募至胰腺局部参与炎症，释放大量炎性因子，造成炎症反应放大失控。因此，腺泡细胞损伤，被认为ap炎症的根源，而保护腺泡细胞损伤，能够有效抑制ap炎症的发生发展。
2、因此，能够寻找出一种天然物质，能够制备防治重症急性胰腺炎导致的胰腺组织坏死性凋亡药物，具有十分重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于：针对现有技术的问题，提供了尿石素a的新应用，提供了一种防治重症急性胰腺炎导致的胰腺组织坏死性凋亡疾病的新手段。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
3、尿石素a在制备防治重症急性胰腺炎导致的胰腺组织坏死性凋亡药物中的应用。
4、尿石素a(3,8-dihydroxy-dibenzoprranone)是一种天然存在的多
5、尿石素a在制备具有下调腺泡细胞内质网应激蛋白和ros水平作用的药物中的应用。
6、进一步的，腺泡细胞内质网应激蛋白为grp78、perk和chop。
7、尿石素a在制备具有上调线粒体jc-1和atp的水平作用的药物中的应用。
8、细胞器的功能障碍又是引起胰腺腺泡细胞损伤的关键因素，比如线粒体和内质网功能障碍、胞内钙离子(ca2+)超载等。ca2+在维持机体正常生理活动中起到了关键作用。在胰腺腺泡细胞中，ca2+是一种特殊的辅助因子，参与多个信号转导过程的调控，保持ca2+稳态是维护腺泡细胞的正常生理功能的关键。线粒体是细胞的动力源，内质网是细胞内储存ca2+的主要细胞器。细胞内ca2+的稳态由内质网、线粒体在内的多个细胞器参与和维持，并且参与的细胞器生理功能同样受到钙浓度的影响。生理状态下，ca2+作为信号机制的一部分从内质网释放，启动酶原外分泌，并刺激线粒体内腺嘌呤核苷三磷酸(atp)的产生。正常情况，胞内ca2+浓度升高只是暂时的，细胞可以通过atp依赖的方式迅速清除胞质内钙，如回收ca2+至内质网，或通过质膜ca2+通道将钙离子排至胞外。线粒体同样可以通过增加atp的合成，促进回收异常增加的ca2+以降低细胞胞质中ca2+。
9、线粒体和内质网通过线粒体相关膜(mam)在物理上相互连接，mam是一个接触位点，作为这两个细胞器间的通信平台，允许生物分子快速交换以维持细胞健康，实现多种细胞功能，比如ca2+从内质网到线粒体的转运、线粒体动力学、自噬、细胞凋亡信号传导、内质网应激信号传导、氧化还原反应和膜结构维持等。三磷酸肌醇受体(ip3r)主要定位于内质网膜上，是内质网中重要的ca2+释放通道，而电压依赖性阴离子通道蛋白1(vdac1)在线粒体外膜上含量丰富，是ca2+由细胞质进入线粒体的主要通道。在mam区域内，ip3r受刺激，钙离子通过内质网被释放后通过vdac1迅速进入线粒体。这种密切的物理接触允许ca2+在此微域中高度集中，从而确保了钙离子的快速和有效传递。
10、尿石素a在制备具有抑制ip3r介导的内质网钙离子释放作用的抑制剂中的应用。
11、尿石素a在制备具有抑制vdac1介导的线粒体钙摄取作用的抑制剂中的应用。
12、胰腺腺泡细胞中ca2+浓度异常升高，是ap的核心事件。大量研究报道，在各种病理性因素刺激下，胰腺腺泡细胞内发生短暂的高ca2+峰值，后可触发持续的细胞内高钙，介导胰腺腺泡细胞内酶原活化。在胆囊收缩素诱导的ap小鼠模型中，ip3r被激活介导内质网中储存的ca2+外流进入细胞质，从而引起细胞内高钙。酒精和胆汁酸可以破坏腺泡细胞内ca2+稳态，并通过ip3r信号通路导致一种整体性的、持续的病理性细胞ca2+升高。酒精的非氧化代谢产物棕榈烯酸乙酯，能够使腺泡细胞打开内质网的ip3r依赖的ca2+通道，导致过多的钙离子从内质网释放。ca2+浓度的积累导致钙释放活化通道蛋白，促进ca2+从外部进入细胞，进一步增加并维持有毒性的细胞内ca2+浓度。细胞内ca2+浓度过高，过多的ca2+通过vdac1等通道进入线粒体，引起线粒体钙超载，线粒体通透性转变孔在高电导状态下打开，这一过程导致产生atp所需的膜电位损失、atp合成障碍。而线粒体损伤后又会破坏如前所述的atp依赖的生理性胞内暂时高ca2+清除机制，进一步恶化细胞内高钙，形成恶性循环，最终导致腺泡细胞损伤，甚至坏死。最终造成ap局部炎症反应放大失控。
13、一种药物组合物在以下a-e任意一种或多种中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的尿石素a，以及药学上可接受的辅料；
14、a.防治重症急性胰腺炎导致的胰腺组织坏死性凋亡；
15、b.下调腺泡细胞内质网应激蛋白和ros水平；
16、c.上调线粒体jc-1和atp的水平；
17、d.抑制ip3r介导的内质网钙离子释放；
18、e.抑制vdac1介导的线粒体钙摄取。
19、进一步的，药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、香味剂、甜味剂、色素中的至少一种。
20、进一步的，药物组合物为液体制剂、固体制剂或喷雾制剂。
21、综上所述，由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：
22、本专利技术建立了sap小鼠模型，通过取各组小鼠血液检测淀粉酶、脂肪酶水平，取各组小鼠胰腺组织，elisa检测炎症指标(tnfα、il-6、mpo和ldh)水平，其余胰腺组织以4％多聚甲醛固定组织、石蜡包埋、蜡块切片后行he染色等病理分析验证了ua可以减轻重症急性胰腺炎胰腺组织炎症；对小鼠胰腺组织进行rnaseq测序分析，验证了ua改善sap小鼠胰腺组织内质网和线粒体功能。提取各组小鼠胰腺组织的内质网和线粒体，流式检测对比其钙离子浓度，以观测ua是否调节内质网/线粒体钙离子浓度，验证了ua通过调节内质网-线粒体钙离子通道减轻胰腺坏死性凋亡。提供了一种防治重症急性胰腺炎导致的胰腺组织坏死性凋亡疾病的新手段。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.尿石素A在制备防治重症急性胰腺炎导致的胰腺组织坏死性凋亡药物中的应用。
2.尿石素A在制备具有下调腺泡细胞内质网应激蛋白和ROS水平作用的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，腺泡细胞内质网应激蛋白为GRP78、PERK和CHOP。
4.尿石素A在制备具有上调线粒体JC-1和ATP的水平作用的药物中的应用。
5.尿石素A在制备具有抑制IP3R介导的内质网钙离子释放作用的抑制剂中的应用。
6.尿石素A在制备具有抑制VDAC1介导的线粒体钙摄取作用的抑制剂中的应用。
7.一种药物组合物在以下a-e任意一种或多种中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的尿石素A，以及药学上可接受的辅料；
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、香味剂、甜味剂、色素中的至少一种。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，药物组合物为液体制剂、固体制剂或喷雾制剂。>...
【技术特征摘要】
1.尿石素a在制备防治重症急性胰腺炎导致的胰腺组织坏死性凋亡药物中的应用。
2.尿石素a在制备具有下调腺泡细胞内质网应激蛋白和ros水平作用的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，腺泡细胞内质网应激蛋白为grp78、perk和chop。
4.尿石素a在制备具有上调线粒体jc-1和atp的水平作用的药物中的应用。
5.尿石素a在制备具有抑制ip3r介导的内质网钙离子释放作用的抑制剂中的应用。
6.尿石素a在制备具...
【专利技术属性】
技术研发人员：万美华，胡倩，杨月，康鸿鑫，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。