【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及乙酰化酶cbp/p300在制备预防和治疗骨质疏松症的药物中的应用。
技术介绍
1、骨质疏松症是一个全球性的重大公共卫生问题，在工业化国家一直受到极大的关注。近年来的骨质疏松新药开发进程中，针对tnf相关细胞因子11(rankl)的人单克隆抗体抑制破骨细胞分化，组织蛋白酶k的抑制剂抑制破骨细胞的骨吸收功能，骨硬化素抗体和人dickkopf相关蛋白1(ddk-1)的抗体针对性地拮抗wnt信号抑制剂，从而激活成骨细胞的增殖与分化。这些新药的开发均依赖于对成骨和破骨细胞生物学、遗传学以及信号转导通路的深刻理解，深入探究成骨与破骨细胞的增殖、分化、代谢等生理过程对于发现新的骨质疏松治疗靶点具有重大意义。
2、骨骼是一种高度动态的、代谢活跃的器官，成骨细胞与破骨细胞分别参与骨形成与骨吸收过程，以维持骨的动态平衡。成骨细胞与破骨细胞作为骨重建系统中的重要组成分，处在不间断的分化与更新的状态中。而成骨细胞与破骨细胞的分化过程有一定的相似之处：1)成骨细胞与破骨细胞分化过程中，细胞均通过打开特定的基因程序来获得独特的特征。例如，成骨细胞分化过程中关键的功能基因i型胶原(col1a1)的表达导致成骨细胞分泌大量胶原蛋白，构成骨质的核心，而骨钙素(ocn)及碱性磷酸酶(alp)的表达，增加骨质中的钙磷沉积、形成羟磷灰石结晶，从而完成骨基质的矿化。破骨细胞分化自单核-巨噬细胞造血谱系，在rankl和巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)的刺激下，破骨细胞谱系的特异性基因表达激活，使得细胞分泌抗酒石酸酸性磷酸酶
3、蛋白的翻译后修饰作为研究热点，既可以通过组蛋白与转录因子的修饰调节基因表达程序，又可以通过代谢酶的修饰调节细胞代谢重编程，因而为研究细胞的分化过程提供新的角度。其中，乙酰化修饰是一种广泛的、可逆的蛋白翻译后修饰，主要由两类酶调节：催化乙酰基团转移到赖氨酸残基的赖氨酸乙酰转移酶(kat)与催化乙酰基团去除的赖氨酸去乙酰化酶(kdac)。creb结合蛋白(cbp)和e1a相关蛋白p300是具有广泛序列同源性和功能相似性的多功能组蛋白乙酰转移酶(hat)，参与了几乎所有主要细胞过程的控制，包括增殖、分化和应激反应。
4、rubinstein-taybi综合征(rsts)中cbp或p300杂合失活突变，是一种罕见的多系统疾病，以骨骼发育障碍为特征，出现典型的阔拇指和阔脚趾，小头畸形和脊柱侧凸。此外，小鼠的杂合cbp或p300缺失也会导致小梁骨或严重骨骼畸形的显著减少，部分类似于rsts患者的表型。这些发现表明，cbp和p300是骨骼发育的关键调节因子。骨骼发育和骨稳态取决于成骨细胞骨形成和破骨细胞骨吸收之间的动态平衡。对于破骨细胞，抑制cbp和p300会损害原代骨髓巨噬细胞(bmm)和卵巢切除(ovx)小鼠中的破骨细胞分化，阐明cbp和p300对破骨细胞分化的调控。对于成骨细胞，体外研究发现cbp或p300参与成骨细胞中某些成骨基因的转录调控，提示cbp和p300可能在调节成骨细胞分化中起重要作用。乙酰化酶cbp/p300与成骨细胞的分化有关，不同的细胞中酰化修饰的蛋白谱不完全相同，不同的酰化修饰类型与不同的靶蛋白均可以导致不同的生理效应。因此，有必要深入研究cbp/p300在成骨细胞分化中的作用，以进一步揭示rsts的病理机制，基于此提出了本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供乙酰化酶cbp/p300在制备预防和治疗骨质疏松症的药物中的应用。
2、本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现：
3、本专利技术的第一方面，提供乙酰化酶cbp/p300在制备预防和治疗骨质疏松症的药物中的应用。
4、本专利技术的第二方面，提供乙酰化酶cbp/p300在制备预防和治疗rubinstein-taybi综合征的药物中的应用。
5、本专利技术的第三方面，提供乙酰化酶cbp/p300在制备调控成骨细胞分化的药物中的应用。
6、作为优选，乙酰化酶cbp/p300通过组蛋白乙酰化促进β-catenin的转录，并通过非组蛋白乙酰化抑制stat1的转录，来调控成骨细胞分化。
7、本专利技术的第四方面，提供乙酰化酶cbp/p300抑制剂在制备抑制成骨细胞分化的药物中的应用。
8、作为优选，所述乙酰化酶cbp/p300抑制剂为a-485，使用剂量为0.1-10μm。
9、现有技术相比，本专利技术通过动物实验，在cbp或p300的成骨细胞条件敲除小鼠中进行钙黄素-茜素红s双标记试验，验证cbp/p300敲除抑制小鼠的骨骼发育。通过分离cbp或p300的成骨细胞条件敲除小鼠的颅骨原代成骨细胞，在体外条件下验证cbp/p300是否调节成骨细胞的分化，并利用cbp/p300hat结构域的特异性抑制剂a-485处理mc3t3-e1细胞，深入探究cbp/p300的hat结构域调节成骨细胞分化的具体机制，从而进一步提高对成骨细胞分化过程的理解，为预防和治疗骨质疏松症提供新思路。
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1.乙酰化酶CBP/p300在制备预防和治疗骨质疏松症的药物中的应用。
2.乙酰化酶CBP/p300在制备预防和治疗Rubinstein-Taybi综合征的药物中的应用。
3.乙酰化酶CBP/p300在制备调控成骨细胞分化的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，乙酰化酶CBP/p300通过组蛋白乙酰化促进β-catenin的转录和通过非组蛋白乙酰化抑制Stat1的转录，来调控成骨细胞分化。
5.乙酰化酶CBP/p300抑制剂在制备抑制成骨细胞分化的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述乙酰化酶CBP/p300抑制剂为A-485，使用剂量为0.1-10μM。
【技术特征摘要】
1.乙酰化酶cbp/p300在制备预防和治疗骨质疏松症的药物中的应用。
2.乙酰化酶cbp/p300在制备预防和治疗rubinstein-taybi综合征的药物中的应用。
3.乙酰化酶cbp/p300在制备调控成骨细胞分化的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，乙酰化酶cbp/...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘建民，朱可橙，陶蓓，盛春香，杨毓莹，张琳琳，孙立昊，赵红燕，王晓，周丽斌，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：
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