【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及肿瘤学领域，并且更具体地涉及靶向癌干细胞(cancer stemcells，csc)的化合物和方法及其用途。
技术介绍
1、根据最近的一份世界卫生组织报告，2012年八百二十万名患者死于癌症。癌症因此是发展中国家和发达国家中持续增长的健康问题。还已经估计年度癌症病例数将在下两个十年内增加。癌症的常见总体治疗是手术、内分泌疗法、化疗、免疫疗法和放疗。
2、归因于全部这些治疗，癌症发生率已经在女性中稳定并且最近数年(2006-2015)期间在男性中略降，并且癌症死亡率(2007-2016)也下降。但是，传统的癌症治疗方法仅对一些恶性肿瘤有效。癌症治疗失败的主要原因是转移、再发、异质性、抵抗化疗和放疗及逃避免疫监视。近来，现有的全部癌症治疗重点在于肿瘤减体积，而没有靶向肿瘤中最危险的细胞：癌干细胞(csc)。csc是癌细胞遍及身体扩散、肿瘤生长、癌抵抗化疗和治疗或手术摘除后肿瘤再发的原因，尤其借助csc停滞于g0期的能力，产生新肿瘤所致。因为现行治疗并不靶向csc群体，故它们往往导致耐药性肿瘤出现及癌持续扩散。因此，csc可以视为最有前景的癌症治疗靶。
3、因此需求形成治疗癌症和更具体地与csc相关的癌症的策略，例如旨在克服肿瘤对癌症疗法的抵抗性，并且防止/治疗癌复发及在癌症患者中改善存活。
4、本说明书涉及许多文件，所述文件的内容通过引用的方式完整并入本文作为参考。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术公开了用于
2、在多个方面和实施方案中，本公开提供以下项：
3、1.一种用于治疗受试者中包含表达分拣蛋白(sortilin)的癌干细胞(csc)的癌的方法，包括向受试者施用有效量的缀合化合物或其可药用盐，其中缀合化合物具有式a-(b)n，其中
4、a是30个或更少残基的肽化合物，所述肽化合物包含与式(i)-(xiii)的序列之一具有至少60％序列同一性的氨基酸序列：
5、x1x2x3x4x5gvx6akagvx7nx8fksesy(i)(seq id no：1)
6、(x9)ngvx10akagvx11nx12fksesy(ii)(seq id no：2)
7、ykx13lrrx14aprwdx15plrdpalrx16x17l(iii)(seq id no：3)
8、ykx18lrr(x19)nplrdpalrx20x21l(iv)(seq id no：4)
9、iklsggvqakagvinmdksesm(v)(seq id no：5)
10、iklsggvqakagvinmfksesy(vi)(seq id no：6)
11、iklsggvqakagvinmfksesyk(vii)(seq id no：7)
12、gvqakagvinmfksesy(viii)(seq id no：8)
13、gvrakagvrnmfksesy(ix)(seq id no：9)
14、gvrakagvrn(nle)fksesy(x)(seq id no：10)
15、ykslrrkaprwdaplrdpalrqll(xi)(seq id no：11)
16、ykslrrkaprwdaylrdpalrqll(xii)(seq id no：12)
17、ykslrrkaprwdaylrdpalrpll(xiii)(seq id no：13)
18、其中
19、x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、x18和x19独立地选自任何氨基酸：
20、x16、x17、x20和x21独立地选自q、p、y、i和l；
21、n是0、1、2、3、4或5：
22、当x9存在多于一次时，所述x9每者独立地选自任何氨基酸；
23、当x19存在多于一次时，所述x19每者独立地选自任何氨基酸，
24、任选地，肽化合物为环状，
25、b是至少一种抗肿瘤剂，其中b直接或经接头连接于a。
26、2.项1的方法，其中肽化合物具有与式(i)-(xiii)的序列之一具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
27、3.项1或2的方法，其中肽化合物包含式(i)-(xiii)的序列之一，并且还在其氨基末端和/或羧基末端包含1至3个额外的氨基酸。
28、4.项3的方法，其中肽化合物在其氨基末端和/或羧基末端包含半胱氨酸残基。
29、5.项1的方法，其中肽化合物由式(i)所代表并且具有由seq id no：1或2的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
30、6.项1的方法，其中肽化合物由式(iii)所代表并且具有由seq id no：3或4的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
31、7.项1的方法，其中肽化合物由式(v)所代表并且具有由seq id no：5的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
32、8.项1的方法，其中肽化合物由式(vi)所代表并且具有由seq id no：6的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
33、9.项1的方法，其中肽化合物由式(vii)所代表并且具有由seq id no：7的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
34、10.项1的方法，其中肽化合物由式(viii)所代表并且具有由seq id no：8的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
35、11.项1的方法，其中肽化合物由式(ix)所代表并且具有由seq id no：9的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
36、12.项1的方法，其中肽化合物由式(x)所代表并且具有由seq id no：10的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
37、13.项1的方法，其中肽化合物由式(xi)所代表并且具有由seq id no：11的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
38、14.项1的方法，其中肽化合物由式(xii)所代表并且具有由seq id no：12的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
39、15.项1的方法，其中肽化合物由式(xiii)所代表并且具有由seq id no：13的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
40、16.根据项1至15中任一者的方法，其中肽化合物在其氨基末端和/或羧基末端包含至少一个修饰基团。
41、17.项16的方法，其中至少一个修饰基团是乙酰基或琥珀酰基。
42、18.项1的方法，其中肽化合物由式(xxxviii)、(xxxix)、(xl)、(xli)或(xlii)所代表：
43、乙酰基-gvrakagvrnmfksesy(xxxviii)(seq id no：14)...
【技术保护点】
1.用于治疗受试者中包含表达分拣蛋白的癌干细胞(CSC)的癌的方法，包括向受试者施用有效量的缀合化合物或其可药用盐，其中缀合化合物具有式A-(B)n，其中
2.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物包含与式(I)-(XIII)的序列之一具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中肽化合物包含式(I)-(XIII)的序列之一，并且还在其氨基末端和/或羧基末端包含1至3个额外的氨基酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中肽化合物在其氨基末端和/或羧基末端包含半胱氨酸残基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(I)所代表并且具有由SEQ ID NO：1或2的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
6.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(III)所代表并且具有由SEQ ID NO：3或4的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(V)所代表并且具有由SEQ ID NO：5的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
8.根据权利要求1所述的
9.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(VII)所代表并且具有由SEQ ID NO：7的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
10.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(VIII)所代表并且具有由SEQ IDNO：8的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
11.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(IX)所代表并且具有由SEQ ID NO：9的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
12.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(X)所代表并且具有由SEQ ID NO：10的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
13.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(XI)所代表并且具有由SEQ ID NO：11的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
14.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(XII)所代表并且具有由SEQ IDNO：12的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
15.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(XIII)所代表并且具有由SEQ IDNO：13的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中肽化合物在其氨基末端和/或羧基末端包含至少一个修饰基团。
17.根据权利要求16所述的方法，其中至少一个修饰基团是乙酰基或琥珀酰基。
18.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)或(XLII)所代表：
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中B在所述肽化合物的游离胺处、所述肽化合物的N端位置处、所述肽化合物的游离-SH处和/或所述肽化合物的游离羧基处连接于A。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中B经接头连接于A。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中缀合物由式(LIII)或(LIV)所代表：
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中抗肿瘤剂是放射性核素或化疗剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中化疗剂是紫杉烷。
24.根据权利要求23所述的方法，其中化疗剂是多西他赛。
25.用于预防或治疗受试者中与存在表达分拣蛋白的癌干细胞(CSC)相关的癌复发或再发的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的权利要求1至24中任一项所述的缀合物或其盐。
26.用于治疗受试者中与存在表达分拣蛋白的癌干细胞(CSC)相关的预后不良癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的权利要求1至24中任一项所述的缀合物或其盐。
27.用于治疗受试者中与存在表达分拣蛋白的癌干细胞(CSC)相关的不可切除性、化疗耐药性和抗放射治疗性癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的权利要求1至24中任一项所述的缀合物或其盐。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中CSC表达至少一种多药耐药(MDR)蛋白。
29.根据权利要求28所述的方法，其中CSC表达MDR1和/或ABCB5。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中癌是乳腺癌、泌尿生殖系统癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、肾癌、胃肠道癌、神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤、皮肤癌、脑癌和白血病。
31.根据权利要求30所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于治疗受试者中包含表达分拣蛋白的癌干细胞(csc)的癌的方法，包括向受试者施用有效量的缀合化合物或其可药用盐，其中缀合化合物具有式a-(b)n，其中
2.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物包含与式(i)-(xiii)的序列之一具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中肽化合物包含式(i)-(xiii)的序列之一，并且还在其氨基末端和/或羧基末端包含1至3个额外的氨基酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中肽化合物在其氨基末端和/或羧基末端包含半胱氨酸残基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(i)所代表并且具有由seq id no：1或2的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
6.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(iii)所代表并且具有由seq id no：3或4的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(v)所代表并且具有由seq id no：5的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
8.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(vi)所代表并且具有由seq id no：6的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
9.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(vii)所代表并且具有由seq id no：7的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
10.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(viii)所代表并且具有由seq idno：8的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
11.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(ix)所代表并且具有由seq id no：9的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
12.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(x)所代表并且具有由seq id no：10的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
13.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(xi)所代表并且具有由seq id no：11的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
14.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(xii)所代表并且具有由seq idno：12的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
15.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(xiii)所代表并且具有由seq idno：13的氨基酸序列组成的氨基酸序列。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中肽化合物在其氨基末端和/或羧基末端包含至少一个修饰基团。
17.根据权利要求16所述的方法，其中至少一个修饰基团是乙酰基或琥珀酰基。
18.根据权利要求1所述的方法，其中肽化合物由式(xxxviii)、(xxxix)、(xl)、(xli)或(xlii)所代表：
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中b在所述肽化合物的游离胺处、所述肽化合物的n端位置处、所述肽化合物的游离-sh处和/或所述肽化合物的游离羧基处连接于a。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中b经接头连接于a。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中缀合物由式(liii)或(liv)所代表：
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中抗肿瘤剂是放射性核素或化疗剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中化疗剂是紫杉烷。
24.根据权利要求23所述的方法，其中化疗剂是多西他赛。
25.用于预防或治疗受试者中与存在表达分拣蛋白的癌干细胞(csc)相关的癌复发或再发的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的权利要求1至24中任一项所述的缀合物或其盐。
26.用于治疗受试者中与存在表达分拣蛋白的癌干细胞(csc)相关的预后不良癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的权利要求1至24中任一项所述的缀合物或其盐。
27.用于治疗受试者中与存在表达分拣蛋白的癌干细胞(csc)相关的不可切除性、化疗耐药性和抗放射治疗性癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的权利要求1至24中任一项所述的缀合物或其盐。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中csc表达至少一种多药耐药(mdr)蛋白。
29.根据权利要求28所述的方法，其中csc表达mdr1和/或abcb5。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中癌是乳腺癌、泌尿生殖系统癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、肾癌、胃肠道癌、神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤、皮肤癌、脑癌和白血病。
31.根据权利要求30所述的方法，其中泌尿生殖系统癌是卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌或睾丸癌。
32.根据权利要求30所述的方法，其中乳腺癌是浸润性导管癌(idc)或三阴性乳腺癌(tnbc)。
33.根据权利要求30所述的方法，其中肾癌是肾细胞癌(rcc)。
34.根据权利要求30所述的方法，其中胃肠道癌是结直肠癌。
35.根据权利要求30所述的方法，其中皮肤癌是黑素瘤。
36.根据权利要求30所述的方法，其中脑癌是胶质瘤。
37.根据权利要求30所述的方法，其中白血病是b细胞慢性淋巴细胞白血病(b-cll)。
38.根据权利要求30所述的方法，其中癌是乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌。
...【专利技术属性】
技术研发人员：R·贝利沃，M·德梅勒，B·阿纳比，C·查菲，A·拉罗克，JC·柯里，A·兹格海布，C·马索莱斯，
申请(专利权)人：特拉斯福特普拉斯公司，
类型：发明
国别省市：
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