本发明专利技术公开了水溶性三唑类化合物及其合成方法，水溶性三唑类化合物具有式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ或式Ｉｄ的结构，其中Ｒ１是式ＩＩ基团。本发明专利技术化合物是在目前临床应用及新药开发过程中发现的广谱，高效抗真菌化合物的结构基础上引入新的基团，从而增加其水溶性，降低毒性，是三唑类抗真菌药物的衍生物，具有抗真菌谱广，抗真菌活性强，安全性好等特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种水溶性三唑类化合物以及该化合物的制备方法。
技术介绍
三唑类抗真菌药物是目前最广泛使用的治疗真菌病尤其是深部真菌病的药物。它是咪唑环中的一个碳原子被氮取代得到的五元杂环，作为药效团三唑比咪唑具有更低的毒 性而广泛地出现在多类医药、农药中，且迄今已有众多的三唑类药物用于临床和农业。作为 重要的功能基，三唑具有较强的络合金属离子和形成氢键的能力而在化学领域备受青睐。 其作用机理是三唑环上的N-4通过与真菌细胞色素P-450中铁卟啉中心的铁原子配位，抑 制底物脱甲基化反应，致使形成细胞膜的重要物质麦角留醇缺乏，羊毛留醇蓄积，导致真菌 细胞膜破裂，达到抑菌和杀菌的作用。真菌病尤其是深部真菌病，在传统治疗上，两性霉素B是标准药物，但此药物毒副 作用较大，为此，开发了脂质体给药系统。三唑类抗真菌药物的开发上市，是对两性霉素B 的一个补充。较早用于临床的三唑类抗真菌药是1983年上市的特康唑(Terconazole)。开 创了三唑化合物抗真菌治疗先河，引起了对三唑类化合物研发的极大兴趣。之后，伊曲康唑 (Itraconazole)和氟康唑(Fluconazole)相继应用于临床。三唑类抗真菌药，如氟康唑、 伏立康唑半衰期长、高效、低毒，既可口服又可静脉给药，临床用于治疗深部真菌感染，疗效 好、不良反应小。但由于该类药物水溶性的问题，要么做成大容量的大输液，要么添加助溶 剂做成合适的临床用制剂，但同时也带来安全性的风险。针对这一问题，很多研究者对三唑类抗真菌药物进行结构修饰，以增加水溶性、降 低毒性，一是形成磷酸酯前药，如2003年上市的磷氟康唑(Fosfluconazole)，是氟康唑的 磷酸酯，与氟康唑相比水溶性增加，抗真菌活性强，安全性好，主要作用于念珠菌属与隐球 菌属真菌。二是利用三唑环上氮原子成季铵盐，可增加其水溶性。三是利用天然葡萄糖含 多羟基、水溶性好的特点，形成新型水溶性糖基化合物。我们在对含羟基的三唑类抗真菌化合物的长期探索研究过程中，发现可以利用羟 基的官能团转换来增加该类化合物的水溶性，并且取得了丰硕的成果。在我们先前的发表 的CN200810025585. 7中，是利用和可以药用的二元羧酸进行单酯化反应后再和可药用的 碱性金属离子及氨基酸成盐。为了对这一领域的进一步发掘拓展，我们研究制备了该类药 物的其它类衍生物，该类衍生物均具有更好的水溶性，更低的毒性，增强了药用安全性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新型水溶性三唑衍生物，在目前临床应用及新药开发过程中 发现的高效、广谱抗真菌化合物的基础上引入新的官能基团，从而增加其水溶性，降低毒 性。是三唑类抗真菌药物的衍生物，具有抗真菌谱广，抗真菌活性强，安全性好等特点。本专利技术的另一目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物的制备方法。本专利技术还有一个目的是提供上述新型水溶性三唑衍生物在制备治疗真菌感染药 物方面的用途。本专利技术的目的可以通过以下措施达到一种水溶性三唑类化合物，其结构式如下<formula>formula see original document page 6</formula>式 Ia或(CH2)v——P、 Μ'η+ O"式 Ib或R3、o O、R2式 Ic或R1-P〈 Μ"η+ο-式 Id其中，R1是式II基团<formula>formula see original document page 6</formula>式II进一步讲本专利技术的水溶性三唑类化合物具有如下结构<formula>formula see original document page 7</formula>式Ia式 Ib<formula>formula see original document page 7</formula>式Ic式 Id本专利技术中，χ为0 6的整数，优选为0 4的整数，如0、1、2、3或4 ；故式Ia结构中χ为0 时，化合物为甲酸盐；X为1时，化合物为乙酸盐；X为2时，化合物丙酸盐；X为3时，化合物 为丁酸盐。y为1 6的整数，优选为1 3的整数，如1、2或3 ；故Ib结构中y为1时，化合 物为甲氧基磷酸盐；y为2时，化合物乙氧基磷酸盐；y为3时，化合物为丙氧基磷酸盐。M、M' n+或Μ" η+分别为金属离子，优选为钠离子、钾离子、钙离子或镁离子，具体 如 Na+、K+、Mg2+、Ca2+等；R2或R3分别为H或<formula>formula see original document page 7</formula>x‘为0 6的整数，χ’优选为0 4的整数；R4为H、CV4的烷基或卤素，优选为H或CV4的烷基。Ic结构中R2、R3> R4为H时，化合物为1，2- 二羟基丙基；R2为羟基、R4为H、R3为<formula>formula see original document page 7</formula> 时，化合物为2-轻基羧酸盐；R3为轻基、R4为H、R2为<formula>formula see original document page 7</formula>时，化合物为3-羟基-2-羧酸盐；R4为H、R2、R3为<formula>formula see original document page 7</formula>时，化合物为2-羟基二羧酸盐。式II基团结构包括顺式结构和反式结构；R'为有取代基或无取代基的五元含氮 杂环、六元含氮杂环、苯基或氢，其中所述的取代基选自卤素、CV4的烷基、氰基或氰基苯基 中的一种或几种。R'为H、有取代或无取代的三唑基、有取代或无取代的嘧啶基、有取代或 无取代的噻唑基时化合物的抗菌活性较好，其中所述的取代基选自卤素、氰基或氰基苯基 中的一种或几种。R'最优选为H、l，2，4-三氮唑-1-基、5-氟嘧啶-4-基或4-(4_氰基苯 基)-2-噻唑基。r〃为h或ch的烷基，优选为h或甲基。本专利技术的水溶性三唑类化合物包括该水溶性三唑类化合物的光学活性异构体。本专利技术的r1基团最优选采用如下结构<formula>formula see original document page 8</formula>2-(2，4-二氟苯基)_1，3-双(1h-1，2，4_ 三唑 基)_2_ 丙氧基，<formula>formula see original document page 8</formula>(2r，3s)-2_(2，4- 二 氟苯基)-3_(5_ 氟嘧啶 _4_ 基)(1h-1，2，4_ 三唑-1-基)-2_ 丁氧基,或者<formula>formula see original document page 8</formula>(2r，3s) -2- (2,4- 二氟苯基)_3_ (1h-1，2，4_ 三 唑-1-基)-2-丁氧基。本专利技术的式la、式lb、式ic和id的生产方法为用含有式本文档来自技高网...
【技术保护点】
水溶性三唑类化合物，其结构式如下： ＊＊＊ 式Ⅰａ 或 ＊＊＊ 式Ⅰｂ 或 ＊＊＊ 式Ⅰｃ 或 ＊＊＊ 式Ⅰｄ 其中，Ｒ↓［１］是式Ⅱ基团 ＊＊＊ 式Ⅱ 其中， ｘ为０～６的整数，ｙ为１～６的整数，Ｍ、Ｍ′↑［ｎ＋］或Ｍ″↑［ｎ＋］分别为金属离子， Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］分别为Ｈ或－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ’］－＊＊＊，ｘ’为０～６的整数， Ｒ↓［４］为Ｈ、Ｃ↓［１－４］的烷基或卤素， Ｒ′为有取代基或无取代基的五元含氮杂环、六元含氮杂环、苯基或氢，其中所述的取代基选自卤素、Ｃ↓［１－４］的烷基、氰基或氰基苯基中的一种或几种， Ｒ″为Ｈ或Ｃ↓［１－４］的烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，宋丰发，蒋玉伟，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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