【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及一种手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法。
技术介绍
1、3,3-二取代-2-氧化吲哚是一类重要的杂环骨架，它和它的衍生物广泛存在于各种天然产物和药物分子之中。这其中，含有3-(杂)芳基-3-氨基-2-氧化吲哚结构的化合物往往表现出优异的生物与药物活性。例如，nitd609是一类与青蒿素作用机制不同的新型抗疟疾药物(science 2010,329,1175–1180)；而ssr-149415(nelivaptan)则是一种口服的非肽血管加压素v1b受体拮抗剂，被用来治疗焦虑和抑郁引起的混乱(cnsdrug rev.2005,11,53–68)：
2、
3、现如今文献报道中催化不对称合成手性3-(杂)芳基-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的方法主要有：
4、1)过渡金属铑与手性配体催化的芳基硼酸酯与靛红亚胺的不对称亲核加成反应：该反应需要使用价格昂贵且容易在产物中残留的重金属铑作为催化剂，同时需要在加热的条件(60℃)下进行(org.lett.2019,21,7493-7497)。
5、2)手性磷酸催化的吲哚与靛红亚胺的不对称氮杂friedel-crafts反应：该反应需要在酸性环境中进行，且只适用于吲哚和吡咯等含氮杂环化合物(chem.commun.2012,48,8003–8005)。
6、3)手性硫脲催化的3-芳基-2-氧化吲哚与偶氮二甲酸二叔丁酯的不对称氨化反应：该反应同样需要在低温条件下(0℃)进行，并且所得
7、考虑到手性3-(杂)芳基-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物在作为药物前体方面的价值，和目前已经建立的方法所存在的问题，例如需要使用到有毒易残留的重金属催化剂，反应条件苛刻，底物适用性窄，或立体选择性差等。我们发展了一种可以在温和条件下来高立体选择性合成手性3-(杂)芳基-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的方法。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种较温和的条件下合成手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的方法，该制备方法立体选择性好，操作简便，原料廉价易得，且无需使用可能会在产物中残留的重金属催化剂，后处理方便；此外，该方法还可以很轻易地放大至克级，为工业上大规模的生产应用提供了可能。
2、一种手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，主要包括如下步骤：将3-氨基苯并呋喃、靛红亚胺以及手性硫脲催化剂加入到有机溶剂中，加热至20～30℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物；
3、所述的3-氨基苯并呋喃的结构如式(ii)所示：
4、
5、所述的靛红亚胺的结构如式(iii)：
6、
7、所述的手性硫脲催化剂的结构如式(iv)所示：
8、
9、所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的结构如式(ⅰ)所示：
10、
11、式(i)～(iii)中，r1为h、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基或者卤素，取代基的位置可以为任意位置；
12、r2为取代或者未取代的苯磺酰基，所述的苯磺酰基苯环上的取代基为c1～c4烷基、c1～c4烷氧基；
13、r3为h、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基或者卤素，取代基的位置可以为任意位置；
14、r4为取代和未取代的甲基或者烯丙基，所述的甲基上的取代基为三苯基或者二(4-甲氧基苯基)苯基。
15、以摩尔量计，3-氨基苯并呋喃：靛红亚胺：手性硫脲催化剂：＝1：1.1～1.3：0.15～0.25，作为优选，所述的3-氨基苯并呋喃：靛红亚胺：手性硫脲催化剂＝1：1.2：0.2。
16、反应式如下：
17、
18、反应中可能是手性硫脲催化剂(iv)上硫脲部分的酰胺氢先与靛红亚胺(iii)碳氮双键上的氮原子形成氢键，从而活化这个碳氮双键，使其碳原子上面的亲电性进一步增强，易于接受亲核试剂的进攻。同时手性硫脲催化剂(iv)上叔胺部分的氮原子的碱性足够强，能够拔除3-氨基苯并呋喃氨基上的活泼氢形成烯胺负离子，这个烯胺负离子通过共轭传递使其碳负离子对靛红亚胺发生高立体选择性的mannich加成反应，所得中间体最后再经过质子转移异构化生成手性的3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物。
19、本专利技术中，可选用的后处理过程包括：浓缩，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
20、作为优选，r1为氢、5-甲基、5-甲氧基、6-甲基、5-氯、5-溴、6-氟或者6-氯；r2为对甲基苯磺酰基或者对甲氧基苯磺酰基，此时，所述的3-氨基苯并呋喃容易得到，并且反应的产率较高，立体选择性较好。其中，取代基的编号顺序按照iupac命名法确定。
21、作为优选，r3为氢、5-甲基、5-甲氧基、6-甲基、5-氟、5-氯或者7-氟；r4为三苯甲基、二(4-甲氧基苯基)苯基甲基、甲基或者烯丙基，此时，所述的靛红亚胺容易得到，并且反应的产率较高，立体选择性较好。其中，取代基的编号顺序按照iupac命名法确定。
22、所述的靛红亚胺廉价易得，相对于所述的3-氨基苯并呋喃的用量为过量，为确保反应进行地较完全，作为优选，以摩尔量计，3-氨基苯并呋喃：靛红亚胺：手性硫脲催化剂＝1：1.2：0.2。
23、作为优选，所述的反应的温度为25℃，反应温度过高会降低反应的立体选择性，相反则难以保证反应的完全。
24、作为优选，所述的反应的时间为40～50小时，进一步优选为48小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
25、本专利技术中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的非质子性有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或者氯仿；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
26、所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，0.1mmol的3-氨基苯并呋喃使用的有机溶剂的量约为1ml。
27、作为进一步的优选，所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物为式(i-1)-式(i-10)所示化合物中的一种：
28、
29、
30、
31、上述制备方法中，所述的手性硫脲催化剂采用市售产品，能从市场上方便地得到，所述的3-氨基苯并呋喃可由相应的3-香豆冉酮和本磺酰胺，靛红亚胺可由相应的靛红和氮杂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将3-氨基苯并呋喃、靛红亚胺以及手性硫脲催化剂加入到有机溶剂中，加热至20～30℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物；
2.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，R1为氢、5-甲基、5-甲氧基、6-甲基、5-氯、5-溴、6-氟或者6-氯。
3.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，R2为对甲基苯磺酰基或者对甲氧基苯磺酰基。
4.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，R3为氢、5-甲基、5-甲氧基、6-甲基、5-氟、5-氯或者7-氟。
5.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，R4为三苯甲基、二(4-甲氧基苯基)苯基甲基、甲基或者烯丙基。
6.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃
7.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，反应的温度为25℃。
8.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，反应的时间为40～50小时。
9.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
10.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物为式(I-1)-式(I-10)所示化合物中的一种：
...【技术特征摘要】
1.一种手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将3-氨基苯并呋喃、靛红亚胺以及手性硫脲催化剂加入到有机溶剂中，加热至20～30℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物；
2.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，r1为氢、5-甲基、5-甲氧基、6-甲基、5-氯、5-溴、6-氟或者6-氯。
3.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，r2为对甲基苯磺酰基或者对甲氧基苯磺酰基。
4.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，r3为氢、5-甲基、5-甲氧基、6-甲基、5-氟、5-氯或者7-氟。
5.根据权利要求1所述的手性3-苯并呋喃-3-氨基-2-氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，r4...
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