【技术实现步骤摘要】
专利
本公开涉及使用抑制cd101的表达和/或活性的抑制剂治疗疾病的方法，特别是用于治疗癌症、炎症或感染性疾病、自身免疫病或内分泌疾病的方法。本公开还提供了特异性结合cd101抗体，以及这些抗体的用途。
技术介绍
0、技术背景
1、国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，癌症已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，并且其发病率和死亡率均呈持续上升态势。近年来，免疫治疗研究最为耀眼，细胞程序死亡受体1(pd-1)及其配体(pd-l1)抑制剂已被fda批准应用于单独或联合一线治疗。这些方法使某些类型的晚期患者的生存率明显提升。但最大的缺陷是患者对αpd-1单抗治疗的应答率较低，尤其是对肺癌患者的有效率不足20-30％。
2、cd101是一种人类白细胞表面抗原，为1021个氨基酸组成的跨膜蛋白。在活化t细胞表面、树突细胞、朗格汉斯细胞等表面均存在cd101分子的表达。cd101具有抑制t细胞活化和增殖的作用，在癌症及慢性感染的患者中的t细胞处于分化终末不可逆时期，这也就意味着cd101是t细胞衰竭的最后一环。cd101能够抑制il2ra在活化的t细胞上的表达及il-2的分泌，同时可以通过刺激树突细胞分泌il10抑制t细胞增殖中发挥作用。
3、cd101与许多疾病的病情进展紧密关联，如急性肺损伤(ali)、炎症性肠病(ibd)、1型糖尿病(t1d)等。ali是一种致命但治疗药物缺乏的疾病，伴有严重的中性粒细胞炎症。动物实验表明过敏性cd
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本公开提供了使用抑制cd101的表达和/或活性的抑制剂治疗疾病的方法，特别是治疗癌症、炎症或感染性疾病、自身免疫病或内分泌疾病的方法。本公开还提供了特异性结合cd101的抗体，以及编码所述抗体的核酸、包含所述核酸的载体和包含所述核酸或所述载体的宿主细胞。还公开了包含抗体的药物组合物，以及所述抗体和药物组合物的用途。
2、相应地，在一个方面，本公开提供了治疗受试者中的疾病的方法，其包括向受试者施用抑制cd101的表达和/或活性的抑制剂，其中疾病选自癌症，炎症或感染性疾病，自身免疫病或内分泌疾病。
3、在本公开的方法的一些实施方案中，癌症选自血液系统癌症和实体瘤，任选地血液系统癌症选自白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或重链病，任选地实体瘤选自肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌、肝癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。在一些实施方案中，受试者对pd-1轴抑制剂的治疗不响应。
4、在本公开的方法的一些实施方案中，炎症或感染性疾病选自急性肺损伤、炎症性肠病和hiv感染。
5、在本公开的方法的一些实施方案中，自身免疫病或内分泌疾病选自类风湿性关节炎和i型糖尿病。
6、在又一方面，本公开提供了抑制cd101的表达和/或活性的抑制剂，其用于治疗受试者中的癌症，炎症或感染性疾病，自身免疫病或内分泌疾病。
7、在又一方面，本公开提供了抑制cd101的表达和/或活性的抑制剂在制备用于治疗受试者中的癌症，炎症或感染性疾病，自身免疫病或内分泌疾病的药物中的用途。
8、在上述方面的一些实施方案中，抑制cd101的表达和/或活性的抑制剂为特异性结合cd101的抗体或其抗原结合片段。
9、在一些实施方案中，特异性结合cd101的抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中
10、(i)vh包含分别具有如seq id no:1-3所示的氨基酸序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，并且vl包含分别具有如seq id no:5、氨基酸qms和seq id no:6所示的氨基酸序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；或
11、(ii)vh包含分别具有如seq id no:8-10所示的氨基酸序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，并且vl包含分别具有如seq id no:12、氨基酸aat和seq id no:13所示的氨基酸序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
12、在一些实施方案中，
13、(i)vh包含与seq id no:4具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:7具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列；或
14、(ii)vh包含与seq id no:11具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列，并且vl包含与seq id no:14具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
15、在一些实施方案中，
16、(i)vh包含如seq id no:4所示的氨基酸序列，并且vl包含如seq id no:7所示的氨基酸序列；或
17、(ii)vh包含如seq id no:11所示的氨基酸序列，并且vl包含如seq id no:14所示的氨基酸序列。
18、在一些实施方案中，vh包含与选自seq id no:15-18中任一项所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列，并且vl包含与选自seq id no:19-21中任一项所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
【技术保护点】
1.治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制CD101的表达和/或活性的抑制剂，其中所述疾病选自癌症、炎症或感染性疾病、自身免疫病或内分泌疾病。
2.权利要求1的方法，其中所述癌症选自血液系统癌症和实体瘤，任选地所述血液系统癌症选自白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或重链病，任选地所述实体瘤选自肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌、肝癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌。
3.权利要求1的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述受试者对PD-1轴抑制剂的治疗不响应。
5.权利要求1的方法，其中所述炎症或感染性疾病选自急性肺损伤、炎症性肠病和HIV感染。
6.权利要求1的方法，其中所述自身免疫病或内分泌疾病选自类风湿性关节炎和I型糖尿病。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述抑制CD101的表达和/或活性的抑制剂为特异性结合CD101的抗体或其抗原结合片段。
8.权利要求7的方法，其中所述特异性
9.权利要求8的方法，其中
10.权利要求9的方法，其中
11.权利要求8的方法，其中
12.权利要求11的方法，其中
13.权利要求11的方法，其中：
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自抗体、化学治疗剂和小分子药物。
15.特异性结合CD101的抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中
16.权利要求15的抗体或其抗原结合片段，其中
17.权利要求16的抗体或其抗原结合片段，其中
18.权利要求15的抗体或其抗原结合片段，其中
19.权利要求18的抗体或其抗原结合片段，其中
20.权利要求18的抗体或其抗原结合片段，其中：
21.权利要求15至20中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自IgG、IgA、IgM、IgE和IgD同种型，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚型。
22.权利要求15至21中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体。
23.权利要求15至22任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv和ds-scFv。
24.权利要求15至23中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体为双特异性抗体或多特异性抗体。
25.核酸，其包含编码权利要求15至24中任一项的抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列。
26.载体，其包含编码权利要求15至24中任一项的抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列。
27.宿主细胞，其包含权利要求25的核酸或权利要求26的载体。
28.药物组合物，其包含权利要求15至24中任一项的抗体或其抗原结合片段，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
29.权利要求28的药物组合物，其进一步包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自抗体、化学治疗剂和小分子药物。
...【技术特征摘要】
1.治疗受试者中的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制cd101的表达和/或活性的抑制剂，其中所述疾病选自癌症、炎症或感染性疾病、自身免疫病或内分泌疾病。
2.权利要求1的方法，其中所述癌症选自血液系统癌症和实体瘤，任选地所述血液系统癌症选自白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或重链病，任选地所述实体瘤选自肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺导管腺癌、肝癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌。
3.权利要求1的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述受试者对pd-1轴抑制剂的治疗不响应。
5.权利要求1的方法，其中所述炎症或感染性疾病选自急性肺损伤、炎症性肠病和hiv感染。
6.权利要求1的方法，其中所述自身免疫病或内分泌疾病选自类风湿性关节炎和i型糖尿病。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述抑制cd101的表达和/或活性的抑制剂为特异性结合cd101的抗体或其抗原结合片段。
8.权利要求7的方法，其中所述特异性结合cd101的抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中
9.权利要求8的方法，其中
10.权利要求9的方法，其中
11.权利要求8的方法，其中
12.权利要求11的方法，其中
13.权利要求11的方法，其中：
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自抗体、化学治疗剂和小分子药物。
15.特异性结合c...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪恩，李展如，
申请(专利权)人：广东克冠达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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