【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羧基
‑
苯并咪唑GLP
‑
1R调节化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据
35 U.S.C.
§
119(e)
要求
2021
年4月
21
日提交的美国临时申请
63/177,775
号和
2021
年
12
月2日提交的美国临时申请
63/285,410
号的权益,这些临时申请据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的
。
[0003]本公开涉及结合胰高血糖素样肽
‑1受体
(GLP
‑
1R)
并充当其激动剂或调节剂的化合物以及充当
GLP
‑
1R
的激动剂或调节剂的化合物
。
本公开还涉及化合物的用于通过所述化合物来治疗和
/
或预防疾病和
/
或病症的用途
。
技术介绍
[0004]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)
是一种肽类激素,由肠道中的肠内分泌细胞对膳食作出反应而分泌
。GLP
‑1被认为在餐后血糖的调节中发挥作用,通过直接增加膳食诱导的胰腺
β
细胞分泌胰岛素,以及通过延迟食物通过肠道的运输来促进饱腹感
。GLP
‑1通过
GLP
‑1受体
(GL
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
的化合物:或其药学上可接受的盐,其中
R1为
i)
任选地被一个至四个
R4取代的5元杂芳基;
ii)
与杂芳基或芳基稠合以形成杂芳基环系的5元杂芳基,其中所述杂芳基环系任选地被一个至四个
R4取代;
iii)
被连接到相邻环原子的两个
R4基团取代并且任选地被一个或两个另外的
R4取代的5元杂芳基,其中连接到相邻环原子的所述两个
R4基团与它们所连接的原子结合形成
C5‑
10
环烷基或杂环基,所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个
R6取代;
iv)
被
C2‑
炔基取代的6元杂芳基或苯基,其中所述6元杂芳基或苯基任选地被一至三个
R4取代,其中所述
C2‑
炔基被
‑
C(CH3)2SO2CH3、
芳基
、
杂芳基或杂环基取代,其中所述芳基
、
杂芳基或杂环基任选地被一个至四个
R5取代;
v)
被
‑
C(O)NR
a
R
b
取代的6元杂芳基或苯基,其中所述杂芳基或苯基任选地被一个至四个
R4取代;或者
vi)6
元杂芳基或苯基,其中所述6元杂芳基或苯基被杂芳基
、C3‑
10
环烷基或杂环取代并且任选地被一个至三个
R4取代,其中所述杂芳基
、C3‑
10
环烷基或杂环各自被
C3‑
10
环烷基
、
杂环基
、C1‑6烷基
‑
C3‑
10
环烷基
、C1‑6烷基
‑
杂环基或
C1‑6烷基
‑
杂芳基取代,其中所述
C3‑
10
环烷基
、
杂环基
、C1‑6烷基
‑
C3‑
10
环烷基
、C1‑6烷基
‑
杂环基或
C1‑6烷基
‑
杂芳基任选地被一个至四个
R6取代;
X1、X2和
X3各自独立地为
‑
C(H)
=或
‑
C(R8)
=;环
A
为各自任选地被一个至三个
Z
1a
基团取代,各自独立地为
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基
、
卤素
、
‑
OH
或
‑
CN
;环
B
为
C6‑
10
芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个
R4取代;
V
为
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R
6a
)
‑
或
‑
C(R
6b
)(R
6c
)
‑
;
R2为
H、C1‑6烷基
、C2‑6炔基
、C1‑6卤代烷基
、C3‑
10
环烷基或杂环基,其中所述烷基
、
炔基
、
环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个
Z1取代,其中每个
Z1独立地为
C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6羟烷基
、C2‑6烷氧基烷基
、
卤素
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6卤代烷氧基
、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基
‑
CN、
‑
O
‑
C3‑6环烷基
、
杂环基
、C3‑
10
环烷基,或任选地被1个至4个基团取代的杂芳基,所述基团各自独立地为
C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、
卤素
、
‑
CN、C1‑6卤代烷基或
C1‑6卤代烷氧基;
R3为
‑
C(O)OR
3a
;
R
3a
为
H、C1‑4烷基
‑
N(R
9a
)(R
9b
)、
‑
C1‑4烷基
‑
N(R
9a
)C(O)
‑
O
‑
C1‑4烷基
‑
OP(O)(
OR9c
)2、C1‑4烷基
‑
C(O)N(R
9a
)(R
9b
)、
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基
、
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑4烷基
、
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基
‑
N(R
9a
)(R
9b
)、
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
C1‑4烷基
‑
OP(O)(OR
9c
)2、
‑
CH2CH(N(R
9a
)2)C(O)OR
9b
、
‑
P(O)(OR
9c
)2、
‑
OP(O)(OR
9c
)2、
‑
CH2P(O)(OR
9c
)2、
‑
CH2OP(O)(OR
9c
)2、
‑
OCH2P(O)(OR
9c
)2、
‑
C(O)OCH2P(O)(OR
9c
)2、
‑
P(O)(R
9c
)(OR
9d
)、
‑
OP(O)(R
9c
)(OR
9d
)、
‑
CH2P(O)(R
9c
)(OR
9d
)、
‑
OCH2P(O)(R
9c
)(OR
9d
)、
‑
C(O)OCH2P(O)(R
9c
)(OR
9d
)、
‑
P(O)(N(R
9c
)2)2、
‑
OP(O)(N(R
9c
)2)2、
‑
CH2P(O)(N(R
9c
)2)2、
‑
OCH2P(O)(N(R
9c
)2)2、
‑
C(O)OCH2P(O)(N(R
9c
)2)2、
‑
P(O)(N(R
9c
)2)(OR
9d
)、
‑
OP(O)(N(R
9c
)2)(OR
9d
)、
‑
CH2P(O)(N(R
9c
)2)(OR
9d
)、
‑
OCH2P(O)(N(R
9c
)2)(OR
9d
)、
‑
C(O)OCH2P(O)(N(R
9c
)2)(OR
9d
)、
‑
P(O)(R
9c
)(N(R
9d
)2)、
‑
OP(O)(R
9c
)(N(R
9d
)2)、
‑
CH2P(O)(R
9c
)(N(R
9d
)2)、
‑
OCH2P(O)(R
9c
)(N(R
9d
)2)、
‑
C(O)OCH2P(O)(R
9c
)(N(R
9d
)2)
或
C1‑6烷基
‑
杂环基,其中所述烷基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素取代;每个
R4独立地为
C1‑9烷基
、C1‑8卤代烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基
、
C2
‑6烷氧基烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、
卤素
、C3‑
15
环烷基
、
杂环基
、C6‑
10
芳基
、
杂芳基
、
氧代基
、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
CN、
‑
OR
10a
、
‑
C(O)R
10a
、
‑
C(O)O
‑
R
10a
、
‑
C(O)
‑
N(R
10a
)(R
10b
)、
‑
N(R
10a
)(R
10b
)、
‑
N(R
10a
)2(R
10b
)
+
、
‑
N(R
10a
)C(O)
‑
R
10b
、
‑
N(R
10a
)C(O)OR
10b
、
‑
N(R
10a
)C(O)N(R
10b
)(R
10c
)、
‑
N(R
10a
)S(O)2(R
10b
)、
‑
NR
10a
S(O)2N(R
10b
)(R
10c
)、
‑
NR
10a
S(O)2O(R
10b
)、
‑
OC(O)R
10a
、
‑
OC(O)OR
10a
、
‑
OC(O)
‑
N(R
10a
)(R
10b
)、
‑
S
‑
R
10a
、
‑
S(O)R
10a
、
‑
S(O)(NH)R
10a
、
‑
S(O)2R
10a
、
‑
S(O)2N(R
10a
)(R
10b
)、
‑
S(O)(NR
10a
)R
10b
或
‑
Si(R
10a
)3;其中每个烷基
、
卤代烷基
、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基或杂芳基任选地被一个至四个
R5取代;每个
R5独立地为
C1‑9烷基
、C1‑8卤代烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基
、C2‑6烷氧基烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑
15
环烷基
、
卤素
、C3‑
15
环烷基
、
杂环基
、C6‑
10
芳基
、
杂芳基
、
氧代基
、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
CN、
‑
O
‑
R
10a
、
‑
C(O)
‑
R
10a
、
‑
C(O)OR
10a
、
‑
C(O)N(R
10a
)(R
10b
)、
‑
N(R
10a
)(R
10b
)、
‑
N(R
10a
)C(O)R
10b
、
‑
N(R
10a
)C(O)OR
10b
、
‑
N(R
10a
)C(O)N(R
10b
)(R
10c
)、
‑
N(R
10a
)S(O)2(R
10b
)、
‑
NR
10a
S(O)2N(R
10b
)(R
10c
)、
‑
NR
10a
S(O)2O(R
10b
)、
‑
OC(O)R
10a
、
‑
OC(O)OR
10a
、
‑
OC(O)
‑
N(R
10a
)(R
10b
)、
‑
S
‑
R
10a
、
‑
S(O)R
10a
、
‑
S(O)(NH)R
10a
、
‑
S(O)2R
10a
、
‑
S(O)2N(R
10a
)(R
10b
)、
‑
S(O)(NR
10a
)R
10b
或
‑
Si(R
10a
)3,其中每个烷基
、
卤代烷基
、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基或杂芳基任选地被一个至四个
R6取代;每个
R6和
R8独立地为
C1‑9烷基
、C1‑8卤代烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、
卤素
、C3‑
15
环烷基
、
杂环基
、C6‑
10
芳基
、
杂芳基
、
氧代基
、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
N3、
‑
SH、
‑
O(C1‑9烷基
)、
‑
O(C1‑8卤代烷基
)、
‑
O(C2‑6烯基
)、
‑
O(C2‑6炔基
)、
‑
O(C3‑
15
环烷基
)、
‑
O(
杂环基
)、
‑
O(C6‑
10
芳基
)、
‑
O(
杂芳基
)、
‑
NH(C1‑9烷基
)、
‑
NH(C1‑8卤代烷基
)、
‑
NH(C2‑6烯基
)、
‑
NH(C2‑6炔基
)、
‑
NH(C3‑
15
环烷基
)、
‑
NH(
杂环基
)、
‑
NH(C6‑
10
芳基
)、
‑
NH(
杂芳基
)、
‑
N(C1‑9烷基
)2、
‑
N(C1‑8卤代烷基
)2、
‑
N(C2‑6烯基
)2、
‑
N(C2‑6炔基
)2、
‑
N(C3‑
15
环烷基
)2、
‑
N(
杂环基
)2、
‑
N(C6‑
10
芳基
)2、
‑
N(
杂芳基
)2、
‑
N(C1‑9烷基
)(C1‑8卤代烷基
)、
‑
N(C1‑9烷基
)(C2‑6烯基
)、
‑
N(C1‑9烷基
)(C2‑6炔基
)、
‑
N(C1‑9烷基
)(C3‑
15
环烷基
)、
‑
N(C1‑9烷基
)(
杂环基
)、
‑
N(C1‑9烷基
)(C6‑
10
芳基
)、
‑
N(C1‑9烷基
)(
杂芳基
)、
‑
C(O)(C1‑9烷基
)、
‑
C(O)(C1‑8卤代烷基
)、
‑
C(O)(C2‑6烯基
)、
‑
C(O)(C2‑6炔基
)、
‑
C(O)(C3‑
15
环烷基
)、
‑
C(O)(
杂环基
)、
‑
C(O)(C6‑
10
芳基
)、
‑
C(O)(
杂芳基
)、
‑
C(O)O(C1‑9烷基
)、
‑
C(O)O(C1‑8卤代烷基
)、
‑
C(O)O(C2‑6烯基
)、
‑
C(O)O(C2‑6炔基
)、
‑
C(O)O(C3‑
15
环烷基
)、
‑
C(O)O(
杂环基
)、
‑
C(O)O(C6‑
10
芳基
)、
‑
C(O)O(
杂芳基
)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑9烷基
)、
‑
C(O)NH(C1‑8卤代烷基
)、
‑
C(O)
NH(C2‑6烯基
)、
‑
C(O)NH(C2‑6炔基
)、
‑
C(O)NH(C3‑
15
环烷基
)、
‑
C(O)NH(
杂环基
)、
‑
C(O)NH(C6‑
10
芳基
)、
‑
C(O)NH(
杂芳基
)、
‑
C(O)N(C1‑9烷基
)2、
‑
C(O)N(C1‑8卤代烷基
)2、
‑
C(O)N(C2‑6烯基
)2、
‑
C(O)N(C2‑6炔基
)2、
‑
C(O)N(C3‑
15
环烷基
)2、
‑
C(O)N(
杂环基
)2、
‑
C(O)N(C6‑
10
芳基
)2、
‑
C(O)N(
杂芳基
)2、
‑
NHC(O)(C1‑9烷基
)、
‑
NHC(O)(C1‑8卤代烷基
)、
‑
NHC(O)(C2‑6烯基
)、
‑
NHC(O)(C2‑6炔基
)、
‑
NHC(O)(C3‑
15
环烷基
)、
‑
NHC(O)(
杂环基
)、
‑
NHC(O)(C6‑
10
芳基
)、
‑
NHC(O)(
杂芳基
)、
‑
NHC(O)O(C1‑9烷基
)、
‑
NHC(O)O(C1‑8卤代烷基
)、
‑
NHC(O)O(C2‑6烯基
)、
‑
NHC(O)O(C2‑6炔基
)、
‑
NHC(O)O(C3‑
15
环烷基
)、
‑
NHC(O)O(
杂环基
)、
‑
NHC(O)O(C6‑
10
芳基
)、
‑
NHC(O)O(
杂芳基
)、
‑
NHC(O)NH(C1‑9烷基
)、
‑
NHC(O)NH(C1‑8卤代烷基
)、
‑
NHC(O)NH(C2‑6烯基
)、
‑
NHC(O)NH(C2‑6炔基
)、
‑
NHC(O)NH(C3‑
15
环烷基
)、
‑
NHC(O)NH(
杂环基
)、
‑
NHC(O)NH(C6‑
10
芳基
)、
‑
NHC(O)NH(
杂芳基
)、
‑
NHS(O)(C1‑9烷基
)、
‑
N(C1‑9烷基
)(S(O)(C1‑9烷基
)、
‑
S(C1‑9烷基
)、
‑
S(C1‑8卤代烷基
)、
‑
S(C2‑6烯基
)、
‑
S(C2‑6炔基
)、
‑
S(C3‑
15
环烷基
)、
‑
S(
杂环基
)、
‑
S(C6‑
10
芳基
)、
‑
S(
杂芳基
)、
‑
S(O)N(C1‑9烷基
)2、
‑
S(O)(C1‑9烷基
)、
‑
S(O)(C1‑8卤代烷基
)、
‑
S(O)(C2‑6烯基
)、
‑
S(O)(C2‑6炔基
)、
‑
S(O)(C3‑
15
环烷基
)、
‑
S(O)(
杂环基
)、
‑
S(O)(C6‑
10
芳基
)、
‑
S(O)(
杂芳基
)、
‑
S(O)2(C1‑9烷基
)、
‑
S(O)2(C1‑8卤代烷基
)、
‑
S(O)2(C2‑6烯基
)、
‑
S(O)2(C2‑6炔基
)、
‑
S(O)2(C3‑
15
环烷基
)、
‑
S(O)2(
杂环基
)、
‑
S(O)2(C6‑
10
芳基
)、
‑
S(O)2(
杂芳基
)、
‑
S(O)(NH)(C1‑9烷基
)、
‑
S(O)2NH(C1‑9烷基
)
或
‑
S(O)2N(C1‑9烷基
)2,其中每个烷基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基或杂芳基任选地被1个至3个
C1‑9烷基
、C1‑8卤代烷基
、
卤素
、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CO2H、
‑
O(C1‑9烷基
)、
‑
O(C1‑8卤代烷基
)、
‑
O(C3‑
15
环烷基
)、
‑
O(
杂环基
)、
‑
O(
芳基
)、
‑
O(
杂芳基
)、
‑
NH(C1‑9烷基
)、
‑
NH(C1‑8卤代烷基
)、
‑
NH(C3‑
15
环烷基
)、
‑
NH(
杂环基
)、
‑
NH(
芳基
)、
‑
NH(
杂芳基
)、
‑
N(C1‑9烷基
)2、
‑
N(C3‑
15
环烷基
)2、
‑
NHC(O)(C1‑8卤代烷基
)、
‑
NHC(O)(C3‑
15
环烷基
)、
‑
NHC(O)(
杂环基
)、
‑
NHC(O)(
芳基
)、
‑
NHC(O)(
杂芳基
)、
‑
NHC(O)O(C1‑9烷基
)、
‑
NHC(O)O(C1‑8卤代烷基
)、
‑
NHC(O)O(C2‑6炔基
)、
‑
NHC(O)O(C3‑
15
环烷基
)、
‑
NHC(O)O(
杂环基
)、
‑
NHC(O)O(
芳基
)、
‑
NHC(O)O(
杂芳基
)、
‑
NHC(O)NH(C1‑9烷基
)、
‑
S(O)2(C1‑9烷基
)、
‑
S(O)2(C1‑8卤代烷基
)、
‑
S(O)2(C3‑
15
环烷基
)、
‑
S(O)2(
杂环基
)、
‑
S(O)2(
芳基
)、
‑
S(O)2(
杂芳基
)、
‑
S(O)(NH)(C1‑9烷基
)、
‑
S(O)2NH(C1‑9烷基
)
或
‑
S(O)2N(C1‑9烷基
)2取代,其中所述烷基或杂环基各自任选地被一个至四个卤素取代;
R
6a
为
H、C1‑6烷基
、C3‑
10
环烷基
、
杂环基
、
‑
S(O)2R
6a1
或
‑
S(O)2N(R
6a1
)(NR
6a2
)
,其中所述环烷基或杂环基各自任选地被
C1‑6烷基
、F
或
‑
CN
取代;每个
R
6b
和
R
6c
独立地为
H、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、C2‑6烷氧基烷基
、
卤素
、C3‑
10
环烷基
、
杂环基
、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
9a
)(R
9b
)、
‑
CN、
‑
OR
6c1
或
‑
N(R
6c2
)(R
6c3
)
;其中所述烷基
、
环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个
R
6b1
取代;或者
R
6b
和
R
6c
与它们所连接的原子结合形成
C3‑
10
环烷基或杂环基,所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个
R
6b1
取代;或者
R
6a
或
R
6c
与一个
R4基团和它们所连接的原子结合形成
C5‑
10
环烷基或杂环基,所述环烷基或杂环基各自任选地被一个至四个
R
10
取代;每个
R
6b1
和
R
10
独立地为
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基
、C2‑6烷氧基烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、
卤素
、C3‑
10
环烷基
、
杂环基
、C6‑
10
芳基
、
杂芳基
、
氧代基
、
‑
OH、
‑
CN、CO2R
3e
、
‑
NO2或
‑
C(O)N(R
2a
)(R
2b
)
,其中该杂环基或杂芳基任选地被
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基或
C1‑6卤代烷氧基取代;
每个
R
6a1
、R
6a2
、R
6c1
、R
6c2
和
R
6c3
独立地为
H、C1‑6烷基或
C3‑
10
环烷基;每个
R
9a
和
R
9b
独立地为
H、C1‑6烷基或
C1‑6卤代烷基,或
R
9a
和
R
9b
一起形成6元杂环基;每个
R
9c
、R
9d
、R
10a
、R
10b
和
R
10c
独立地为
H、C1‑9烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基
、C3‑
15
环烷基
、
杂环基
、C6‑
10
芳基或杂芳基,其中所述烷基
、
烯基
、
炔基
、
环烷基
、
杂环基
、
芳基或杂芳基各自任选地被一个至四个
R6取代;
R
a
和
R
b
独立地为
H、C1‑9烷基
、C2‑6烯基
...
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