一种选择性制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及靶向

【技术实现步骤摘要】
一种选择性TXNRD1的抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及靶向
TXNRD1
的丙炔酰胺衍生物及其在抗肿瘤方面的应用
。

技术介绍

[0002]目前，治疗癌症的药物有近百种，各种创新疗法也取得突破性进展，而事实上化疗仍然是当下非常重要的系统性抗癌方法之一，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求，仍然缺乏有效治疗肿瘤的药物
。
因此，进一步开发新型的抗肿瘤药物具有重要意义
。
[0003]硫氧还蛋白系统
(TXN system)
是细胞内氧化还原稳态以及信号转导的重要调控系统，硫氧还蛋白还原酶
(TXNRD)
将生理底物硫氧还蛋白
(TXN)
还原
。
随后
TXN
还原其下游的分子靶标，在细胞的生长增殖和分化发育中发挥着重要的作用
。
研究表明，
TXNRD
在肿瘤中高表达，是癌症治疗中的潜在靶标，大量的药物通过抑制
TXNRD
而展现出抗肿瘤活性
。
[0004]目前为止，还没有正式获批上市的
TXNRD
抑制剂药物分子，大多处于临床前研究阶段，主要有天然产物和人工合成的药物两大类，例如小白菊内酯
、
土木香内酯
、
姜黄素
、
金诺分和顺铂等
。
进入临床研究的选择性靶向
TXNRD
的抑制剂相对较少，因此，开发新的靶向
TXNRD
的小分子抑制剂，揭示抑制剂与
TXNRD
的相互作用机制，具有重要的科学研究意义和临床医学应用价值
。

技术实现思路

[0005]为克服上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种选择性
TXNRD1
的抑制剂，所述抑制剂为丙炔酰胺衍生物类小分子化合物，本专利技术经研究发现丙炔酰胺衍生物类小分子化合物具有良好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中具有广泛的用途
。
[0006]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：
[0007]一种选择性
TXNRD1
的抑制剂，所述抑制剂为丙炔酰胺衍生物类小分子化合物
(
其分子式为
C
26
H
22
BrFN2O4，分子量为：
525.37)
，所述抑制剂的结构如式
(I)
所示：
[0008][0009]本专利技术还提供了所述的选择性
TXNRD1
的抑制剂在制备靶向
TXNRD1
的药物中的应用
。
[0010]本专利技术还提供了上述的选择性
TXNRD1
抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用
。
[0011]本专利技术还提供了，特定结构的丙炔酰胺衍生物类小分子化合物在制备抗肿瘤药物
中的用途
。
[0012]优选地，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌
。
[0013]本专利技术还提供了上述的选择性
TXNRD1
抑制剂在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用
。
[0014]优选地，所述肿瘤细胞包括但不限于乳腺癌细胞
。
[0015]本专利技术还提供了一种选择性靶向
TXNRD1
的药物或一种抗肿瘤药物或一种抑制肿瘤细胞生长的药物，所述药物以所述的选择性
TXNRD1
抑制剂作为主要活性成分
。
[0016]优选地，在上述应用及药物方案中，所述选择性
TXNRD1
抑制剂还包括丙炔酰胺衍生物类小分子化合物在药学上可接受的载体和
/
或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型
。
[0017]优选地，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂
、
黏合剂
、
润滑剂
、
崩解剂
、
助溶剂
、
稳定剂以及其他一些药用基质
。
[0018]优选地，所述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂
、
助悬剂
、
乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精
、
壳聚糖
、
聚乳酸
(PLA)、
聚乙醇酸聚乳酸共聚物
(PLGA)、
透明质酸等
。
[0019]优选地，所述剂型是指临床上常用的注射剂
、
片剂
、
胶囊剂等
。
药物制剂可以经口服或胃肠外方式
(
例如静脉
、
皮下
、
腹膜内或局部
)
给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂
。
[0020]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0021]本专利技术中，丙炔酰胺衍生物类小分子化合物可特异性靶向
TXNRD1
，从而实现对肿瘤细胞的杀伤
。
在分子水平
、
细胞水平和癌症小鼠模型中均表现出强效的抗肿瘤作用，且抗肿瘤活性优于其他类
TXNRD1
抑制剂，有望制备成抗肿瘤药物，丙炔酰胺衍生物类小分子化合物对人乳腺癌细胞
(MDA
‑
MB
‑
231)
具有很好的抑制作用，其
IC
50
值可低至
4.72nM
，可制备成抗乳腺癌药物
。
附图说明
[0022]图1为丙炔酰胺衍生物类小分子化合物的制备化学式；
[0023]图2为
XF
‑
5079
‑
D
对
TXNRD1
在分子层面和细胞层面的测试结果，
A
为化合物对重组
TXNRD1
纯酶的抑制
IC
50
曲线，
B
为化合物对细胞
TXNRD
的抑制
IC
50
曲线，
C
为化合物在体外试验中对各类细胞的抗增殖效果；
[0024]图3为在小鼠皮下乳腺癌细胞移植瘤模型中给药期间的肿瘤变化情况，
A
为给药
27
天内肿瘤体积变化情况，
B
为给药
27
天后剥离的乳腺癌皮下肿瘤的质量图，
C
为给药
27
天后剥离的乳腺癌皮下肿瘤外观图，
D
为化合物和阳性对照紫杉醇的肿瘤抑制率；
[0025]图4为抑制剂的分子结构式
。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种选择性靶向
TXNRD1
的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为丙炔酰胺类衍生物小分子化合物，所述抑制剂的结构如式
(I)
所示：
2.
权利要求1所述的选择性
TXNRD1
的抑制剂在制备靶向
TXNRD1
的药物中的应用
。3.
权利要求1所述的选择性
TXNRD1
的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用
。4.
根据权利要求3所述的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌
。5.
权利要求1所述的选择性
TXNRD1
的抑制剂在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用
。6.
根据权利要求5所述的选择性
TXNRD1
的抑制剂在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞包括但不限于乳腺癌细胞
。7.
包含权利要求1所述的选择性靶向
TXNRD1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，傅祥，牛歌鋆，李雅信，舒稷荣，任俊欣，钱宇，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：