提供颗粒以在治疗和／或诊断过程中使用。该颗粒包括聚［二（三氟乙氧基）磷腈］和／或其衍生物，其可以存在于整个颗粒中或在颗粒的外层包衣中。该颗粒也可以包括含有基于丙烯酸的聚合物形成的水凝胶的核。也可以在颗粒的核上提供硫酸钡作为包衣或吸收到颗粒的核中。该颗粒可以用于使流向哺乳动物组织的血流最小，包括封闭哺乳动物血管的至少一部分，或通过将至少一个颗粒接触局部区域来递送活性剂至哺乳动物体内的局部区域。进一步地，该颗粒在包含活性剂的口服持续释放制剂中是有用的，还可作为示踪颗粒注射到哺乳动物的血流中，或在增强的超声成像中使用。该颗粒可以包括增加密度的试剂，以在混悬液中实现有用的漂浮水平。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请根据35 U.S.C.ξ119(e)，要求2005年5月24日提交的临时专利申请60/684,307和2004年10月25日提交的60/621,729的优先权，通过参考将它们的全部内容引入本文。
技术介绍
较小的颗粒，包括微球和毫微球，在诊断和治疗过程中有许多临床应用。在医学应用中使用的大多数现有技术颗粒的特征在于有很多的缺点，包括刺激与它们接触的组织和引发有害的免疫反应。此外，许多用于制备现有技术的颗粒的物质可以在哺乳动物体内相对快速地降解，因此减损了它们在一些完整颗粒必需较长时间存在的过程中的应用。此外，现有技术物质的降解可以释放出毒性或刺激性的化合物，导致在患者中发生不良反应。对于一些类型的现有技术的物质，当将颗粒掺入到注射用的递送混悬液中并进入要治疗身体的位点时，其难于实现期望的悬浮性质也是一个问题。许多时候，颗粒在溶液中沉降或趋向于“漂浮”，使得它们不能均匀地悬浮来进行均匀递送。此外，颗粒可以在递送溶液中聚集或团聚，和/或粘附到递送装置的某一部分上，使得必需补偿这些粘附/吸引力。为了实现稳定的分散，已知可以加入适当的分散剂，其可以包括目标在于破坏吸引颗粒的相互作用的表面活性剂。根据颗粒相互作用的性质，可以使用下列的物质阳离子、阴离子或非离子表面活性剂，例如吐温TM20、吐温TM40、吐温TM80、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、各种天然产生的蛋白质例如血清白蛋白、或任何其他在递送制剂中的大分子表面活性剂。此外，使用增稠剂可以有助于避免通过沉淀作用而沉降，并增加溶液的粘度，这些增稠剂是例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、糖类或糊精。也可以加入密度添加剂来实现漂浮性。而且当在水性混悬液中使用澄清、透明的聚合丙烯酸酯水凝胶小珠时，在溶液中使微粒可视来确定悬浮程度也是困难的。已知人们试图使用颗粒形式的惰性沉淀物、硫酸钡作为添加剂来用于骨粘骨粉、用于硅酮，在X-射线检查中用于使物质可见，和用于为聚合的丙烯酸酯颗粒提供辐射不透性。参见Jayakrishnan等人，Bull.Mat.Sci.Vol.12，No.1，pp.17-25(1989)。也已知硫酸钡可以改善流化作用，经常用作无机填充剂来为潮湿、聚集的颗粒传递抗粘性质。其他的现有技术试图增加颗粒的可视化，包括使用金，例如Embosphere GoldTM用较少量的金为丙烯酸酯微粒提供了红紫色。因此，在本领域仍然需要较小的颗粒，其可以在一些应用例如各种的治疗或诊断过程中具有一般优选的球形结构，其不会通过哺乳动物系统的自然系统而降解，是生物相容性的，对团聚有抵抗性，当使用时易于在混悬液中可见和/或显示可接受的物理和悬浮性质。专利技术简述 本专利技术包括在治疗和/或诊断过程中使用的颗粒。该颗粒包含聚和/或其衍生物。也包括在哺乳动物中使流向组织的血流最小的方法，包括用至少一个颗粒封闭血管的至少一部分，其中该颗粒包含聚和/或其衍生物。此外，本文描述了递送活性剂至哺乳动物体内的局部区域的方法，包括用至少一个颗粒与该局部区域接触，该颗粒包含聚和/或其衍生物和活性剂，以将有效量的活性剂暴露于局部区域中。在本专利技术内也包括活性剂的口服持续释放制剂，该制剂包括聚合物胶囊和活性剂，其中该聚合物胶囊包含聚和/或其衍生物。本专利技术进一步包括示踪颗粒通过哺乳动物中血管的途径的方法，该方法包括向哺乳动物的血流中注射至少一个示踪颗粒，该示踪颗粒包含聚和/或其衍生物和造影剂，并使颗粒的途径可见。此外，本文描述了一种增强的超声成像方法，该方法包括给超声受者在该超声受者的一个区域施用至少一个包含聚和/或其衍生物的空心微囊，并用超声将受者的该区域成像。本专利技术也包括递送活性剂至哺乳动物体内的局部区域的方法，包括用至少一个颗粒与该局部区域接触，该颗粒包含聚和/或其衍生物和活性剂，以将有效量的活性剂暴露于局部区域中，其中，该颗粒包含一种增加密度的试剂。此外，描述了一种使由基于丙烯酸的聚合物形成的颗粒团聚和/或聚集最小化的方法，该方法包括为该颗粒的核和/或表面提供硫酸钡。附图中几个视图的简述 当与所附的附图相结合阅读时，将会更好地理解本专利技术上文的简述以及下文的详述。为了解释说明本专利技术的目的，在附图中所示的实施方案是目前优选的。但是，应当理解的是，本专利技术并不限于所示的确切的排列和手段。在这些附图中， 附附图说明图1显示的是根据本专利技术的一个实施方案用于制备颗粒的低温萃取方案的图示； 附图2显示的是在本文实施例1的微球的制备中，将聚合物溶液应用于液氮时所采用的手工滴加技术； 附图3A和附图3B显示的是如本文所述通过低温萃取法的一个实施方案制备的无负载的聚磷腈颗粒(微球)。附图3A显示的是4x光学显微镜视图，附图3B显示的是100x扫描电子显微镜视图； 附图4显示的是以100x放大的SEM时根据本专利技术的一个实施方案形成的颗粒(微球)，其负载有牛胰岛素(20％(wt/wt))； 附图5A和附图5B显示的是无负载的聚磷腈微球的表面形态。附图5A是用原子力显微镜得到的镜像，附图5B是扫描电镜显示的以5000x放大时无负载的聚磷腈微球的表面； 附图6和7显示的是在本专利技术的一个实施方案中使用的低温萃取装置，其中附图6是低温萃取管，附图7是注射泵； 附图8是在本文实施例14微粒的微导管测试中使用的装置的横断层面视图； 附图9A和9B分别显示的是在水合/脱水循环后样品C微粒表面的1.0KX放大的SEM和由在实施例14的评价中使用的实施例12的样品C形成的微粒膜厚度的50.00KX放大的SEM； 附图10A、10B、10C和10D是在通过导管后在实施例14的评价中使用的实施例12的样品C制成的微粒的SEM，显示的是以1.0KX放大(附图10A、10B和10C)和以5.0KX放大(附图10D)的表面特征；和 附图11A、11B、11C和11D是在实施例14的热应力测试后实施例12的样品C形成的微粒的SEMs。附图11A是在强烈的白色对比部分中较少量分层的50x放大。附图11B是附图11A的微粒的200x放大。附图11C和11D分别是仅显示较小缺陷的其他样品C微粒的200X和1.0KX放大的SEMs。专利技术详述 本文所述的是可以用聚和/或其衍生物制备的颗粒，及制备该颗粒的方法。此外，本文所述的是使用本文所述的颗粒的治疗和/或诊断方法和过程，包括用该颗粒栓塞的方法，用该颗粒(口服或局部)递送活性剂的方法，用该颗粒使通过身体的血液或其他生物学液体示踪或可见的方法，以及用该颗粒增强超声(超声波检查)的方法。也包括口服的持续释放的药物递送制剂，包括将活性剂局部递送到胃肠系统和/或将活性剂全身性递送的颗粒，以及可以皮下或静脉注射以局部递送活性剂的持续释放的药物递送制剂。本专利技术的所有方法、组合物和制剂都利用了如本文所述的至少一个颗粒。本文使用的“颗粒”和“多个颗粒”是指基本上球形或椭圆形的颗粒、空心或固体，其可以具有适合在下文所述的特定方法和应用中使用的任意直径，包括微球和毫微球，小珠和本领域已知的类似性质的其他物体。根据本文所述的一个实施方案，本专利技术的优选颗粒全部或部分地包含特定的聚磷腈聚合物，名称为聚或聚的衍生物。这些特定聚合物的使用使得颗粒至少部分是无机的，这样它们就包括无机聚合物骨架，并且本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在治疗和／或诊断过程中使用的颗粒，该颗粒包含聚［二（三氟乙氧基）磷腈］和／或其衍生物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P哈德尔，O弗里茨，U弗里茨，
申请(专利权)人：宝利策尼克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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