用于抗体-药物缀合物的支链接头和其使用方法技术

本公开提供了抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抗体
‑
药物缀合物的支链接头和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于
2021
年8月
26
日提交的美国申请第
63/237,450
号
、
于
2021
年3月3日提交的美国申请第
63/156,156
号
、
于
2021
年5月
10
日提交的美国申请第
63/186,581
号以及于
2021
年6月
24
日提交的美国申请第
63/214,540
号的优先权，所述美国申请的公开内容通过引用并入本文
。

技术介绍

[0003]在过去的二十年中，抗体
‑
药物缀合物
(ADC)
作为一类新的靶向递送疗法而出现
。
典型的
ADC
包含基于抗体的靶向元件，所述靶向元件使用可获得的生物缀合方法通过化学接头连接到高效药剂
(
有效载荷
)。
靶向元件
(
例如，抗体
)
与所连接的有效载荷的摩尔比可以变化，并且被称为药物与抗体比率
(DAR)。
常用的生物缀合方法要么利用蛋白质的内源性氨基酸残基
(
即赖氨酸和半胱氨酸
)
，要么依赖于有意引入到蛋白质中的生物正交官能团的选择性接合
>。
作为后一种方法的实例，肼基异皮克泰
‑
斯彭格勒
(Hydrazino
‑
iso
‑
Pictet
‑
Spengler
，
HIPS)
缀合方法
(
图
1)
利用了醛官能团
(“醛标记”)
的优势，所述优势可以通过各种方式
(
例如，通过甲酰基生成酶
(FGE)
的作用
)
引入到蛋白质，例如抗体中，充当缀合手柄
。
醛基与
HIPS
吲哚部分干净地反应以形成稳定的碳
‑
碳键，所述碳
‑
碳键在单个化学步骤中将所选择的有效载荷永久连接到蛋白质
。

技术实现思路

[0004]传统上，
HIPS
缀合方法已经用于产生每个醛标记每个
HIPS
部分携带一个有效载荷的缀合物，其产生
DAR
值高达4的抗体缀合物
。
本公开提供了支链
HIPS
接头的用途，所述支链
HIPS
接头的每个
HIPS
部分携带两个
(
或更多个
)
相同或不同有效载荷的分子，并且因此能够在单个缀合步骤中缀合蛋白质中每一个醛基的两个
(
或更多个
)
小分子有效载荷
(
图
2)。
因此，此类支链接头的使用允许产生具有受控有效载荷放置的更高
DAR
位点特异性缀合物
(
例如，
DAR
高达
8)
，这在治疗
ADC
的背景下将导致更大量的药剂递送到靶组织
。
[0005]本公开提供了抗体
‑
药物缀合物
(ADC)
结构，所述
ADC
结构包含支链
HIPS
接头
。
本公开还涵盖用于产生此类缀合物的化合物和方法，以及使用所述缀合物的方法
。
[0006]本公开的各方面包含式
(I)
的缀合物：
[0007][0008]其中：
[0009]Z1、Z2、Z3和
Z4各自独立地选自
CR4、N
和
C
‑
L
B
‑
W2，其中至少一个
Z1、Z2、Z3和
Z4是
C
‑
L
B
‑
W2；
[0010]R1选自氢
、
烷基
、
经取代的烷基
、
烯基
、
经取代的烯基
、
炔基
、
经取代的炔基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基；
[0011]R2和
R3各自独立地选自氢
、
烷基
、
经取代的烷基
、
烯基
、
经取代的烯基
、
炔基
、
经取代的炔基
、
烷氧基
、
经取代的烷氧基
、
氨基
、
经取代的氨基
、
羧基
、
羧基酯
、
酰基
、
酰氧基
、
酰氨基
、
氨酰基
、
烷基酰胺
、
经取代的烷基酰胺
、
磺酰基
、
硫代烷氧基
、
经取代的硫代烷氧基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基，或者
R2和
R3任选地环状连接以形成5元或6元杂环基；
[0012]每个
R4独立地选自氢
、
卤素
、
烷基
、
经取代的烷基
、
烯基
、
经取代的烯基
、
炔基
、
经取代的炔基
、
烷氧基
、
经取代的烷氧基
、
氨基
、
经取代的氨基
、
羧基
、
羧基酯
、
酰基
、
酰氧基
、
酰氨基
、
氨酰基
、
烷基酰胺
、
经取代的烷基酰胺
、
磺酰基
、
硫代烷氧基
、
经取代的硫代烷氧基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
的缀合物：其中：
Z1、Z2、Z3和
Z4各自独立地选自
CR4、N
和
C
‑
L
B
‑
W2，其中至少一个
Z1、Z2、Z3和
Z4是
C
‑
L
B
‑
W2；
R1选自氢
、
烷基
、
经取代的烷基
、
烯基
、
经取代的烯基
、
炔基
、
经取代的炔基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基；
R2和
R3各自独立地选自氢
、
烷基
、
经取代的烷基
、
烯基
、
经取代的烯基
、
炔基
、
经取代的炔基
、
烷氧基
、
经取代的烷氧基
、
氨基
、
经取代的氨基
、
羧基
、
羧基酯
、
酰基
、
酰氧基
、
酰氨基
、
氨酰基
、
烷基酰胺
、
经取代的烷基酰胺
、
磺酰基
、
硫代烷氧基
、
经取代的硫代烷氧基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基，或者
R2和
R3任选地环状连接以形成5元或6元杂环基；每个
R4独立地选自氢
、
卤素
、
烷基
、
经取代的烷基
、
烯基
、
经取代的烯基
、
炔基
、
经取代的炔基
、
烷氧基
、
经取代的烷氧基
、
氨基
、
经取代的氨基
、
羧基
、
羧基酯
、
酰基
、
酰氧基
、
酰氨基
、
氨酰基
、
烷基酰胺
、
经取代的烷基酰胺
、
磺酰基
、
硫代烷氧基
、
经取代的硫代烷氧基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基；
L
A
是第一接头；
L
B
是第二接头；
W1是第一药物；
W2是第二药物；并且
W3是多肽
。2.
根据权利要求1所述的缀合物，其中
Z1是
CR4。3.
根据权利要求1所述的缀合物，其中
Z1是
N。4.
根据权利要求1所述的缀合物，其中
Z3是
C
‑
L
B
‑
W2。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中
L
A
包括：
‑
(T1‑
V1)
a
‑
(T2‑
V2)
b
‑
(T3‑
V3)
c
‑
(T4‑
V4)
d
‑
(T5‑
V5)
e
‑
(T6‑
V6)
f
‑
，其中
a、b、c、d、e
和
f
各自独立地是0或1；
T1、T2、T3、T4、T5和
T6各自独立地选自共价键
、(C1‑
C
12
)
烷基
、
经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基
、(EDA)
w
、(PEG)
n
、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
x
‑
、4
‑
氨基
‑
哌啶
(4AP)、
间氨基
‑
苄氧基
(MABO)、
间氨基
‑
苄氧基羰基
(MABC)、
对氨基
‑
苄氧基
(PABO)、
对氨基
‑
苄氧基羰基
(PABC)、
对氨基苄基
(PAB)、
对氨基
‑
苄基氨基
(PABA)、
对氨基苯基
(PAP)、
对羟基苯基
(PHP)、
缩醛基
、
肼
、
二硫化物和酯，其中
EDA
是乙二胺部分，
PEG
是聚乙二醇，并且
AA
是氨基酸残基或氨基酸类似物，
其中每个
w
是1至
20
的整数，每个
n
是1至
30
的整数，每个
p
是1至
20
的整数，并且每个
x
是1至
12
的整数；
V1、V2、V3、V4、V5和
V6各自独立地选自由以下组成的组：共价键
、
‑
CO
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
NR
15
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
15
(C6H4)
‑
、
‑
CONR
15
‑
、
‑
NR
15
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
15
‑
、
‑
NR
15
SO2‑
和
‑
P(O)OH
‑
，其中每个
q
是1至6的整数；每个
R
13
独立地选自氢
、
烷基
、
经取代的烷基
、
芳基以及经取代的芳基；并且每个
R
15
独立地选自氢
、
烷基
、
经取代的烷基
、
烯基
、
经取代的烯基
、
炔基
、
经取代的炔基
、
羧基
、
羧基酯
、
酰基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基
。6.
根据权利要求5所述的缀合物，其中：
T1选自
(C1‑
C
12
)
烷基和经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基；
T2、T3、T4、T5和
T6各自独立地选自共价键
、(C1‑
C
12
)
烷基
、
经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基
、(EDA)
w
、(PEG)
n
、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
x
‑
、4
‑
氨基
‑
哌啶
(4AP)、MABO、MABC、PABO、PABC、PAB、PABA、PAP、PHP、
缩醛基
、
肼和酯；并且
V1、V2、V3、V4、V5和
V6各自独立地选自由以下组成的组：共价键
、
‑
CO
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
NR
15
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
15
(C6H4)
‑
、
‑
CONR
15
‑
、
‑
NR
15
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
15
‑
、
‑
NR
15
SO2‑
和
‑
P(O)OH
‑
；其中：
(PEG)
n
是其中
n
是1至
30
的整数；
EDA
是具有以下结构的乙二胺部分：其中
y
是1至6的整数，并且
r
是0或1；4‑
氨基
‑
哌啶
(4AP)
是并且每个
R
12
独立地选自氢
、
烷基
、
经取代的烷基
、
聚乙二醇部分
、
芳基以及经取代的芳基，其中任意两个相邻
R
12
基团能够环状连接以形成哌嗪基环
。7.
根据权利要求5至6中任一项所述的缀合物，其中
T1、T2、T3、T4、T5和
T6各自任选地被糖苷取代
。8.
根据权利要求5至6中任一项所述的缀合物，其中
MABO、MABC、PABO、PABC、PAB、PABA、PAP
和
PHP
各自任选地被糖苷取代
。9.
根据权利要求7至8中任一项所述的缀合物，其中所述糖苷选自葡糖苷酸
、
半乳糖苷
、
葡萄糖苷
、
甘露糖苷
、
岩藻糖苷
、O
‑
GlcNAc
和
O
‑
GalNAc。10.
根据权利要求5至9中任一项所述的缀合物，其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CO
‑
；
T2是
AA
，并且
V2不存在；
T3是
PABC
，并且
V3不存在；并且
d、e
和
f
各自是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CONH
‑
；
T2是
(PEG)
n
，并且
V2是
‑
CO
‑
；
T3是
AA
，并且
V3不存在；
T4是
PABC
，并且
V4不存在；并且
e
和
f
各自是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CO
‑
；
T2是氨基酸类似物，并且
V2是
‑
NH
‑
；
T3是
(PEG)
n
，并且
V3是
‑
CO
‑
；
T4是
AA
，并且
V4不存在；
T5是
PABC
，并且
V5不存在；并且
f
是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CONH
‑
；
T2是
(PEG)
n
，并且
V2是
‑
CO
‑
；
T3是
AA
，并且
V3不存在；
T4是
PABC
，并且
V4不存在；并且
e
和
f
各自是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CONH
‑
；
T2是经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V2是
‑
CO
‑
；
T3是
AA
，并且
V3不存在；
T4是
PABC
，并且
V4不存在；并且
e
和
f
各自是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CONH
‑
；
T2是
(PEG)
n
，并且
V2是
‑
CO
‑
；
T3是
AA
，并且
V3不存在；
T4是
PABA
，并且
V4是
‑
CO
‑
；
T5是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V5不存在；并且
f
是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CO
‑
；
T2是
4AP
，并且
V2是
‑
CO
‑
；
T3是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V3是
‑
CO
‑
；
T4是
AA
，并且
V4不存在；
T5是
PABC
，并且
V5不存在；并且
f
是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CO
‑
；
T2是
4AP
，并且
V2是
‑
CO
‑
；
T3是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V3是
‑
O
‑
；
T4是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V4是
‑
CO
‑
；
T5是
AA
，并且
V5不存在；并且
T6是
PABC
，并且
V6不存在；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CO
‑
；
T2是氨基酸类似物，并且
V2不存在；
T3是
AA
，并且
V3不存在；
T4是
PABC
，并且
V4不存在；并且
e
和
f
各自是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CONH
‑
；
T2是
(PEG)
n
，并且
V2是
‑
CONH
‑
；
T3是经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V3是
‑
CO
‑
；
T4是
AA
，并且
V4不存在；
T5是
PABC
，并且
V5不存在；并且
f
是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CO
‑
；
T2是
AA
，并且
V2是
‑
NH
‑
；
T3是
(PEG)
n
，并且
V3是
‑
CO
‑
；
T4是
AA
，并且
V4不存在；
T5是
PABC
，并且
V5不存在；并且
f
是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CONH
‑
；
T2是
(PEG)
n
，并且
V2是
‑
CO
‑
；
T3是
AA
，并且
V3不存在；
T4是
PAP
，并且
V4是
‑
C(O)O
‑
；并且
e
和
f
各自是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CONH
‑
；
T2是经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V2是
‑
CO
‑
；
T3是
AA
，并且
V3不存在；
T4是
PABC
，并且
V4不存在；并且
e
和
f
各自是0；或者其中：
T1是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V1是
‑
CONH
‑
；
T2是经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V2是
‑
CO
‑
；
T3是
PABC
，并且
V3不存在；并且
d、e
和
f
各自是
0。11.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的缀合物，其中
L
B
包括：
‑
(T7‑
V7)
g
‑
(T8‑
V8)
h
‑
(T9‑
V9)
i
‑
(T
10
‑
V
10
)
j
‑
(T
11
‑
V
11
)
k
‑
(T
12
‑
V
12
)
l
‑
(T
13
‑
V
13
)
m
‑
，其中
g、h、i、j、k、1
和
m
各自独立地是0或1；
T7、T8、T9、T
10
、T
11
、T
12
和
T
13
各自独立地选自共价键
、(C1‑
C
12
)
烷基
、
经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基
、(EDA)
w
、(PEG)
n
、(AA)
p
、
‑
(CR
13
OH)
x
‑
、4
‑
氨基
‑
哌啶
(4AP)、
间氨基
‑
苄氧基
(MABO)、
间氨基
‑
苄氧基羰基
(MABC)、
对氨基
‑
苄氧基
(PABO)、
对氨基
‑
苄氧基羰基
(PABC)、
对氨基苄基
(PAB)、
对氨基
‑
苄基氨基
(PABA)、
对氨基苯基
(PAP)、
对羟基苯基
(PHP)、
缩醛基
、
肼
、
二硫化物和酯，其中
EDA
是乙二胺部分，
PEG
是聚乙二醇，并且
AA
是氨基酸残基或氨基酸类似物，其中每个
w
是1至
20
的整数，每个
n
是1至
30
的整数，每个
p
是1至
20
的整数，并且每个
x
是1至
12
的整数；
V7、V8、V9、V
10
、V
11
、V
12
和
V
13
各自独立地选自由以下组成的组：共价键
、
‑
CO
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
NR
15
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
15
(C6H4)
‑
、
‑
CONR
15
‑
、
‑
NR
15
CO
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2NR
15
‑
、
‑
NR
15
SO2‑
和
‑
P(O)OH
‑
，其中每个
q
是1至6的整数；每个
R
13
独立地选自氢
、
烷基
、
经取代的烷基
、
芳基以及经取代的芳基；并且每个
R
15
独立地选自氢
、
烷基
、
经取代的烷基
、
烯基
、
经取代的烯基
、
炔基
、
经取代的炔基
、
羧基
、
羧基酯
、
酰基
、
芳基
、
经取代的芳基
、
杂芳基
、
经取代的杂芳基
、
环烷基
、
经取代的环烷基
、
杂环基以及经取代的杂环基
。12.
根据权利要求
11
所述的缀合物，其中
T7、T8、T9、T
10
、T
11
、T
12
和
T
13
各自任选地被糖苷取代
。13.
根据权利要求
11
所述的缀合物，其中
MABO、MABC、PABO、PABC、PAB、PABA、PAP
和
PHP
各自任选地被糖苷取代
。14.
根据权利要求
12
至
13
中任一项所述的缀合物，其中所述糖苷选自葡糖苷酸
、
半乳糖苷
、
葡萄糖苷
、
甘露糖苷
、
岩藻糖苷
、O
‑
GlcNAc
和
O
‑
GalNAc。15.
根据权利要求
11
至
14
中任一项所述的缀合物，其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CO
‑
；
T9是
AA
，并且
V9不存在；
T
10
是
PABC
，并且
V
10
不存在；并且
k、l
和
m
各自是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CONH
‑
；
T9是
(PEG)
n
，并且
V9是
‑
CO
‑
；
T
10
是
AA
，并且
V
10
不存在；并且
T
11
是
PABC
，并且
V
11
不存在；并且
l
和
m
各自是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CO
‑
；
T9是氨基酸类似物，并且
V9是
‑
NH
‑
；
T
10
是
(PEG)
n
，并且
V
10
是
‑
CO
‑
；
T
11
是
AA
，并且
V
11
不存在；
T
12
是
PABC
，并且
V
12
不存在；并且
m
是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CONH
‑
；
T9是
(PEG)
n
，并且
V9是
‑
CO
‑
；
T
10
是
AA
，并且
V
10
不存在；
T
11
是
PABC
，并且
V
11
不存在；并且
l
和
m
各自是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CONH
‑
；
T9是经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V9是
‑
CO
‑
；
T
10
是
AA
，并且
V
10
不存在；
T
11
是
PABC
，并且
V
11
不存在；并且
l
和
m
各自是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CONH
‑
；
T9是
(PEG)
n
，并且
V9是
‑
CO
‑
；
T
10
是
AA
，并且
V
10
不存在；
T
11
是
PABA
，并且
V
11
是
‑
CO
‑
；
T
12
是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
12
不存在；并且
m
是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CO
‑
；
T9是
4AP
，并且
V9是
‑
CO
‑
；
T
10
是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
10
是
‑
CO
‑
；
T
11
是
AA
，并且
V
11
不存在；
T
12
是
PABC
，并且
V
12
不存在；并且
m
是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CO
‑
；
T9是
4AP
，并且
V9是
‑
CO
‑
；
T
10
是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
10
是
‑
O
‑
；
T
11
是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
11
是
‑
CO
‑
；
T
12
是
AA
，并且
V
12
不存在；并且
T
13 PABC
，并且
V
13
不存在；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CO
‑
；
T9是氨基酸类似物，并且
V9不存在；
T
10
是
AA
，并且
V
10
不存在；
T
11
是
PABC
，并且
V
11
不存在；并且
l
和
m
各自是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CONH
‑
；
T9是
(PEG)
n
，并且
V9是
‑
CONH
‑
；
T
10
是经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
10
是
‑
CO
‑
；
T
11
是
AA
，并且
V
11
不存在；
T
12
是
PABC
，并且
V
12
不存在；并且
m
是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CO
‑
；
T9是
AA
，并且
V9是
‑
NH
‑
；
T
10
是
(PEG)
n
，并且
V
10
是
‑
CO
‑
；
T
11
是
AA
，并且
V
11
不存在；
T
12
是
PABC
，并且
V
12
不存在；并且
m
是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CONH
‑
；
T9是
(PEG)
n
，并且
V9是
‑
CO
‑
；
T
10
是
AA
，并且
V
10
不存在；
T
11
是
PAP
，并且
V
11
是
‑
C(O)O
‑
；并且
l
和
m
各自是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CO
‑
；
T9是
AA
，并且
V9不存在；
T
10
是
PABC
，并且
V
10
不存在；
T
11
是
PAP
，并且
V
11
是
‑
C(O)O
‑
；并且
l
和
m
各自是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8是
‑
CONH
‑
；
T9是经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V9是
‑
CO
‑
；
T
10
是
PABC
，并且
V
10
不存在；并且
k、l
和
m
各自是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8不存在；
T9是杂芳基，并且
V9不存在；
T
10
是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
10
是
‑
CONH
‑
；
T
11
是
(PEG)
n
，并且
V
11
是
‑
CO
‑
；并且
l
和
m
各自是0；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8不存在；
T9是杂芳基，并且
V9不存在；
T
10
是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
10
是
‑
CONH
‑
；
T
11
是经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
11
是
‑
CO
‑
；
T
12
是
AA
，并且
V
12
不存在；并且
T
13 PAB
，并且
V
13
不存在；或者其中：
T7不存在，并且
V7是
‑
NHCO
‑
；
T8是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V8不存在；
T9是杂芳基，并且
V9不存在；
T
10
是
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
10
是
‑
CONH
‑
；
T
11
是经取代的
(C1‑
C
12
)
烷基，并且
V
11
是
‑
CO
‑
；
T
12
是
AA
，并且
V
12
不存在；并且
T
13 PABC
，并且
V
13
不存在
。16.
根据权利要求1至
15
中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物选自以下：
以及
17.
根据权利要求1至
15
中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物选自以下：
以及
18.
一种式
(II)
的化合物：其中：
Z1、Z2、Z3和
Z4各自独立地选自
CR4、N
和
C
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：RP，
类型：发明
国别省市：