地塞米松制造技术

本发明专利技术公开了一种地塞米松

【技术实现步骤摘要】
地塞米松/环糊精骨架复合物及其制备方法与应用


：
[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种地塞米松
/
环糊精骨架复合物及其制备方法与应用
。

技术介绍

：
[0002]眼后段疾病包括糖尿病性视网膜病变
(Diabetic retinopathy
，
DR)、
年龄相关性黄斑变性
(Age
‑
related macular degeneration
，
AMD)、
葡萄膜炎等，这些疾病是造成视力损伤和缺陷的重要原因，因其高发病率及严重的医疗负担而备受关注
。
眼部为封闭的多层膜状组织结构，存在血
‑
视网膜
、
眼内引流系统等动态屏障和角膜基质
、
晶状体等静态屏障限制，使得玻璃体内给药是相对有效的给药途径
。
然而，眼后段疾病的病程较长，而治疗药物的半衰期普遍较短，需要频繁注射才能起效，这不仅给病人带来不适和痛苦，也容易造成感染
、
白内障
、
视网膜脱落与出血等一系列副作用
。
因此，开发眼后段长效制剂是必然选择
。
[0003]目前玻璃体内给药主要有注射剂和植入剂两种剂型
。
基于纳
/
微米粒
、
水凝胶
、
脂质体等技术的眼内注射剂已有文献报道，但由于生物相容性差r/>、
释放不稳定等问题，在产业化上存在诸多困难
。
植入剂制备工艺相对成熟，但非降解型植入剂需要通过手术取出，而可降解型植入剂的体内降解规律尚不明确
。
此外，植入剂的给药剂量和释药周期相对固定，无法开展患者的个体化治疗
。
[0004]环糊精
(Cyclodextrin
，
CD)
单体及其构成的骨架材料可与药物分子形成超分子给药系统，通过氢键
、
范德华力
、
静电相互作用和疏水相互作用等超分子作用力结合游离药物，使被结合的药物处于相对失活状态，从而对药物释放进行调控
。
[0005]Kristinsson
等人制备了地塞米松
/HP
‑
β
‑
CD/HPMC
复合物，将地塞米松
(Dexamethasone
，
DEX)
在眼前房的生物利用度提高了
1.6
倍
(Kristinsson J Ket al.Dexamethasone
‑
cyclodextrin
‑
polymer co
‑
complexes in aqueous eye drops.Aqueous humor pharmacokinetics in humans.Invest Ophthalmol Vis Sci.1996
；
37(6):1199
‑
1203.)。Jansook
等人通过在滴眼剂中添加
γ
‑
CD
和
HP
‑
γ
‑
CD
，显著改善了地塞米松的溶解度
(Jansook P and Loftsson T.gamma CD/HP gamma CD:Synergistic solubilization.Int J Pharm.2008
；
363(1
‑
2):217
‑
219.)
，且进一步提高了地塞米松对半透膜的渗透系数
(Jansook P and Loftsson T.CDs as solubilizers:Effects of excipients and competing drugs.Int J Pharm.2009
；
379(1):32
‑
40.)。
与
(0.1
％地塞米松混悬液
)
相比，
Johannesson
等人制备的地塞米松
/
γ
‑
CD
滴眼液在泪液中具有更高的药物浓度和更长的释药时间
(J
ó
hannesson G et al.Kinetics of
γ
‑
cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid.Acta Ophthalmol.2014
；
92(6):550
‑
556.)。
上述环糊精与地塞米松的复合物通过眼局部给药，可用于眼表和眼前房的疾病治疗
。
[0006]环糊精还可被改性修饰或交联形成聚合物，应用于地塞米松眼局部递药系统的开发
。
与相比，
Moya
‑
Ortega
等人采用乙二醇二缩水甘油醚为交联剂制备的
γ
‑
CD
‑
HPMC
水凝胶，显著增加了地塞米松在眼前房的生物利用度，单次给药后在房水中维持至少
3h
的释放时间，并具有良好的耐受性
(Moya
‑
Ortega MD et al.Dexamethasone eye drops containing
γ
‑
cyclodextrin
‑
based nanogels.Int J Pharm.2013
；
441(1
‑
2):507
‑
515.)。
与游离地塞米松相比，
Argenziano
等人基于
β
‑
CD
和
γ
‑
CD
制备的聚酰胺
‑
胺纳米水凝胶，具有更快的起效时间和更低的给药剂量
(Argenziano M et al.Cyclodextrin
‑
based nanohydrogels containing polyamidoamine units:A new dexamethasone delivery system for inflammatory diseases.Gels.2017
；
3(2):22)。Swaminathan
等人用碳酸二苯酯交联
β
‑
CD
制备的纳米海绵，包载地塞米松后在体外持续释药
300min
，并具有良好的角膜黏附性和渗透性
(Swaminat本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种地塞米松
/
环糊精骨架复合物，其特征在于：所述复合物包含地塞米松和环糊精骨架
。2.
根据权利要求1所述的地塞米松
/
环糊精骨架复合物，其特征在于：所述环糊精骨架为环糊精通过酯键连接构成的立方体结构的纳米粒或微米粒
。3.
根据权利要求1所述的地塞米松
/
环糊精骨架复合物，其特征在于：所述复合物还包含环糊精；优选地，所述环糊精在复合物中的含量为0～
90wt
％，优选
10
～
80
％；优选地，所述环糊精为
α
‑
CD、
β
‑
CD、
γ
‑
CD
中的至少一种，进一步优选
β
‑
CD、
γ
‑
CD。4.
根据权利要求1‑3任一项所述的地塞米松
/
环糊精骨架复合物，其特征在于：所述复合物为立方形结构；所述复合物的尺寸为
100nm
～
10
μ
m
，优选
200
～
800nm
；所述复合物中地塞米松的负载量为
0.1
～
30wt
％，优选2～
14wt
％
。5.
根据权利要求1‑3任一项所述的地塞米松
/
环糊精骨架复合物，其特征在于：所述复合物采用脂质或高分子材料进行表面修饰；所述脂质或高分子材料为胆固醇
、
聚己内酯
、
磷脂酰胆碱
、(2,3
‑
二油氧基丙基
)
三甲基氯化铵
、
透明质酸
、
海藻酸钠
、
壳聚糖
、
明胶
、
戊二醛交联明胶
、
京尼平交联明胶中的至少一种
。6.
一种地塞米松
/
环糊精骨架复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、
通过酯键对环糊精金属有机骨架进行交联，去除钾离子，得到环糊精骨架；
S2、
将地塞米松溶解在载药溶剂中，得到地塞米松溶液；
S3、
将制备的环糊精骨架和地塞米松溶液进行搅拌，过滤，干燥，得到地塞米松
/
环糊精骨架复合物
。7.
根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤
S1
中所述环糊精金属有机骨架包...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继稳，杨颖超，刘憧憬，张国庆，伍丽，王彩芬，许慧鹏，
申请(专利权)人：江苏云视药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：