吡咯烷衍生物的制备方法技术

＊＊＊ （Ⅱ） 一种生产由式（Ⅱ）表示的吡咯烷衍生物的方法，该方法包括的步骤：将４－羟基吡咯烷－２－羧酸衍生物４－位的羟基转化成巯基；将２－位的羧基转化成羟甲基；将羟甲基中的羟基转化成氨基；以及将氨基转化成硫酰胺基。如式（Ⅱ）。 其中Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］的定义详见说明书。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是CN92111069.3的分案申请。原申请的申请日为1992年8月20日;原申请的专利技术名称为“吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物。本专利技术有关新的具有广泛抗菌谱的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物，含有该碳代青霉烯衍生物的抗菌剂，用作生产碳代青霉烯衍生物的中间体的新的吡咯烷衍生物，以及生产吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物和吡咯烷衍生物的方法。几种化合物为已知的碳代青霉烯，一种β-内酰胺抗生素。例如，如下所示的imipenem，meropenem，其甲磺酰化物(甲磺酰胺)，和碳代青霉烯的脲衍生物是已知的。 所有这些化合物都具有广泛的抗菌谱，并且对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效。具有更广泛的抗菌谱和更强的抗菌活性的碳代青霉烯衍生物一直是人们所期望的。本专利技术的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物由式Ⅰ表示 其中R1是氢或低级烷基;R2，R3，R4独立地是氢，可被取代的低级烷基或氨基保护基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和或不饱和环基，或者R2和R4，或R3和R4与硫酰胺基中的两个氮原子和一个硫原子一起形成一个饱和或不饱和环状基团;每个环状基团可进一步包括至少一个选自由氧，硫和氮组成的一类原子，而且每个环状基都可被取代;X1是氢或羟基保护基;X2是氢，羧基保护基，铵基，碱金属或碱土金属;而Y2是氢或氨基保护基。在本专利技术的另一方面，本专利技术的吡咯烷衍生物由式Ⅱ表示 其中R2，R3和R4独立地是氢，可被取代的低级烷基，或氨基保护基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基，或R2和R4，或R3和R4与硫酰胺基中的两个氮原子和一个硫原子形成饱和或不饱和环状基;每个环状基可进一步包括至少一个选自由氧，硫和氮原子组成的一类原子，并且每个环状基都可被取代;Y1是氢或巯基保护基;Y2是氢或氨基保护基。另一方面，本专利技术提供生产由式Ⅱ表示的吡咯烷衍生物的方法 其中R2，R3和R4独立地为氢，可被取代的低级烷基，或氨基保护基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的环状基团，或者R2和R4，或R3和R4与硫酰胺基中的两个氮原子和一个硫原子一起形成饱和或不饱和环状基团;每个环状基团可进一步包括至少一个选自由氧，硫和氮原子组成的一类原子，并且每个环状基都可被取代;Y1是氢或巯基保护基;而Y2是氢或氨基保护基;并且该方法包含的步骤为将4-羟基吡咯烷-2-羧酸衍生物4-位的羟基转变成巯基;2-位的羧基转化成羟甲基;将羟甲基中的羟基转化成氨基或氨磺酰基;将氨基转化成氨磺酰基。另外，本专利技术提供包括如下步骤的生产吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物的方法使碳代青霉烯衍生物与式Ⅱ的吡咯烷衍生物反应得到式Ⅰ的吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物;该碳代青霉烯衍生物由Ⅲ表示 其中R1是氢或低级烷基;X1是氢或羟基保护基;X2是氢，羧基保护基，铵基，碱金属或碱土金属;而X3是离去基团(例如，羟基的活性酯基，烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基，烷基磺酰基，或芳基磺酰基)。这样，这里所描述的本专利技术使如下优点成为可能(1)提供具有强的抗菌活性和广泛抗菌谱的新的碳代青霉烯衍生物，生产该碳代青霉烯衍生物的方法;(2)提供新的用作生产碳代青霉烯衍生物的中间体的吡咯烷衍生物，及生产该吡咯烷衍生物的方法;和(3)提供含有该碳代青霉烯衍生物的抗菌剂。在阅读和理解了下面的详细叙述之后，本专利技术的这些和另外的优点将变得明显。下面是这里所用的缩写Ac乙酰基Alz烯丙氧羰基Boc叔丁氧羰基Et乙基Ft邻苯二甲酰基Me甲基Ms甲磺酰基NPrc被保护的氨基Ph苯基PMB对甲氧基苄基Pmz对甲氧基苄氧羰基PNB对硝基苄基Pnz对硝基苄氧羰基Tr三苯甲基Ts对甲苯磺酰基这里各基团优选的范围如下“低级烷基”的碳原子数为1至6。这类烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，戊基和己基。低级烷基的碳原子数优选地为1至4，最优选的低级烷基是甲基或乙基。“取代的低级烷基”的取代基的例子包括羟基，烷氧基，氨基，酰氨基，低级烷基氨基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，低级烷基氨基甲酰氧基和氰基。“芳烷基”的碳原子数为7至15。“氨基保护基”和“羟基保护基”的例子包括低级烷氧羰基，低级链烯氧羰基，卤代烷氧羰基，芳烷氧羰基，三烷基甲硅烷基和重氮基。低级烷氧羰基的例子包括叔丁氧羰基;低级链烯氧羰基的例子包括烯丙氧羰基;卤代烷氧羰基的例子包括2-碘代乙基氧基羰基和2，2，2-三氯乙基氧基羰基;芳烷氧羰基的例子包括苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，邻硝基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基和二苯基甲氧基羰基;三烷基甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。在如下表示的基团的定义中 由R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成的饱和或不饱和环状基可以是饱和或不饱和的3至8员残基，如果需要可进一步含有一个或多个氮，硫和/或氧原子，而包括一个杂原子的5或6员单环残基是优选。其例子包括吡咯烷-1-基，吡咯-1-基，咪唑烷-1-基，咪唑-1-基，吡唑烷-1-基，吡唑-1-基，哌啶子基，二氢或四氢吡啶-1-基，哌嗪子基，在4-位有一取代基的哌嗪-1-基，吗啉代和硫代吗啉代。这些基团可被一元或多元取代，优选地为一或二元，取代基包括氨基，被保护的氨基，氨基甲酰基，低级烷基，羟基，被保护的羟基，低级烷氧基，氧代，低级烷基磺酰基，羟基低级烷基，氨基甲酰基低级烷基，低级烷氧羰基和氰基。而且，当环状基为咪唑烷-1-基，吡唑烷-1-基或哌嗪-1-基时，其亚氨基部分可用本专业已知的亚氨基保护基保护。在基团Ⅱa的定义中，由R2和R4，或R3和R4形成的饱和或不饱和的环状基可以是具有2至3个氮原子和一个硫原子，如果需要，具有另一个例如氧原子的杂原子的5至7员饱和或不饱和的残基，而包括一个杂原子的5至6员单环残基是优选的。如果需要，这类残基可包括一个取代基，例如低级烷基，卤素，低级烷氧基，酰氧基，羟基，氨基，低级烷基氨基，酰基氨基和氧代，和/或不饱和键。其例子包括1，1-二氧代噻二嗪基，1，1-二氧代二氢噻二嗪基，1，1，3-三氧代二氢噻二嗪基，1，1-二氧代噻二唑烷基(1，1-dioxothiadiazolizinyl)，1，1-二氧代噻二唑啉基，和1，1，3-三氧代噻二唑啉基。“羧基保护基”选自本专业熟悉的那些，其功能是当反应在分子的其它部位进行时，将羧基封闭。这类基团一般含有少于19个碳原子，并可逆地连接在羧基上而不影响分子的其它部分。典型的例子包括如下基团任意取代的C1-C8烷基，例如，甲基，甲氧基甲基，乙基，乙氧基甲基，碘甲基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，乙氧基乙基，甲硫基乙基，甲磺酰基乙基，三氯乙基，叔丁基，及类似物;任意取代的C3-C8链烯基，例如，丙烯基，烯丙基，异丙烯基，己烯基，苯基丙烯基，二甲基己烯基，和类似物;任意取代的C7-C19芳烷基，例如，苄基，甲基苄基，二甲基苄基，甲氧基苄基，乙氧基苄基，硝基苄基，氨基苄基，二苯基甲基，苯乙基，三苯甲基，二叔丁基羟基苄基，2-苯并呋喃酮基，苯甲酰甲基，和类似物;任意取代的C6-C12芳基，例如，苯基，甲苯甲酰基二异丙基苯基，二甲苯基，三氯苯基，五氯苯基，2，3-二氢化茚基，等等;任意取代的C1-C12氨基，它是例如，与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产由式Ⅱ表示的吡咯烷衍生物的方法： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为氢，可被取代的低级烷基，或氨基保护基，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和环状基团，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与硫酰胺基中的两个氮原子和一个硫原子一起形成一个饱和或不饱和环状基团；每个环状基可进一步包括至少一个选自由氧，硫和氮组成的一类原子，且每个环状基都可被取代；Ｙ↑［１］为氢或巯基保护基；而Ｙ↑［２］为氢或氨基保护基； 该方法包括如下步骤： 将４－羟基吡咯烷－２－羧酸衍生物４－位的羟基转化成巯基； 将２－位的羧基转化成羟甲基； 将羟甲基中的羟基转化成氨基；以及 将氨基转化成硫酰胺基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：西谷康宏，入江忠司，西野丰，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]