异恶唑制造技术

本发明专利技术提供了异恶唑

【技术实现步骤摘要】
异恶唑
‑
9联合间充质干细胞在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，尤其涉及异恶唑
‑9联合间充质干细胞在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的用途
。

技术介绍

[0002]急性肺损伤
(Acute lung injury
，
ALI)
和急性呼吸窘迫综合症
(Acute respiratory distress syndrome
，
ARDS)
目前临床主要采用肺保护性通气的手段，辅以利尿剂等药物开展治疗，尚无特效治疗方法
。
[0003]ALI
和
ARDS
典型的病理特征是弥漫性肺泡损伤，表现为炎细胞和炎症因子水平增高，肺泡渗出液增加，正常上皮
‑
内皮屏障功能障碍，肺泡腔内形成透明膜，最终导致透明膜纤维化
。
[0004]间充质干细胞
(Mesenchymal stem cell
，
MSCs)
是一种具有自我更新能力，能够被诱导分化的细胞
。
研究表明，
MSCs
通过旁分泌多种细胞因子如
IL
‑1受体拮抗剂
、IL
‑
10
和
VEGF
等，介导免疫调节，从而稳定免疫内环境，发挥抗炎作用，促进肺损伤修复
。MSCs
在体外相对容易培养
、
扩增和评估活力，多项研究发现不同类型的
MSCs
在移植或共培养后具有应用于多种疾病的潜力
。
[0005]然而，
MSCs
的多向分化性和靶向不稳定性使其很难保持稳定的表型，
MSCs
的旁分泌能力也会因炎症环境或抗炎刺激而发生抑制
。
[0006]角质细胞生长因子
(Keratinocyte growth factor
，
KGF)
具有高水平的受体特异性，在组织修复和维持黏膜屏障完整性方面有重要作用
。
研究发现
KGF
可以作为
MSCs
的旁分泌介质，介导间充质
‑
上皮相互作用，促进上皮细胞的增殖和转化
。KGF
还可以通过影响
ENaC
和
Na、K
‑
ATPase
的活性从而增加肺泡清除率，减轻肺水肿，缓解急性肺损伤的炎症
。ALI
时
KGF
的表达降低，但将外源性
KGF
应用于治疗
ALI
在临床治疗中并不成功
(Sadeghi S,Kalhor H,Panahi M,Abolhasani H,Rahimi B,Kalhor R,Mehrabi A,Vahdatinia M,Rahimi H.Keratinocyte growth factor in focus:A comprehensive review from structural and functional aspects to therapeutic applications of palifermin.Int J Biol Macromol.2021Nov30
；
191:1175
‑
1190.doi:10.1016/j.ijbiomac.2021.09.151.Epub 2021Oct 1.PMID:34606789)。
[0007]近来研究发现，异恶唑类小分子
N
‑
cyclopropyl
‑5‑
(thiophen
‑2‑
yl)
‑
isoxazole
‑3‑
carboxamide(ISX)
选择性地影响特定的干细胞分化和增殖
。ISX
类化合物可能通过结合
RNA
和
RNA
结合蛋白，使
mRNA
的稳定性和基因表达发生变化，从而促进基因表达，诱导干细胞分化
。ISX
类化合物中，异恶唑
9(ISX
‑
9)
神经源活性最高且具有足够的水溶性，能够增强人大脑皮层神经元细胞
、
成年小鼠全脑和室管膜下区祖细胞及
P19
胚胎癌细胞的神经元分化
。
同时通过建立促
KGF
表达的
KGF
‑
hCMSCs(
人绒毛膜间充质干细胞
)
化合物筛选模型，发现
ISX
‑9较大程度上激活
hCMSCs
表达
KGF
和
Ang
‑
1。
[0008]现有文献已经报道
MSCs
或
ISX
‑9单独应用于神经元损伤
、
胰腺
、
心血管等疾病，但尚无联合应用
MSCs
和
ISX
‑9在
ALI、ARDS
治疗中应用的相关报道
。

技术实现思路

[0009]异恶唑
‑9是一种神经源性的小分子，专利技术人通过研究发现，异恶唑
‑9能够通过膜受体蛋白
NGFR
调控下游
ERK
‑
TAU
‑
β
‑
catenin
信号轴，促进间充质干细胞旁分泌
KGF
功能，增强
MSCs
修复组织损伤的效果
。
[0010]本专利技术目的在于通过异恶唑
‑9促进
MSCs
分泌
KGF、
减轻炎性反应
、
修复组织损伤
。
[0011]本专利技术第一个方面公开了异恶唑
‑9联合间充质干细胞在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的用途
。
[0012]本专利技术第二个方面公开了一种包括异恶唑
‑9和间充质干细胞的组合物在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的用途
。
[0013]优选地，所述异恶唑
‑9的化学结构式：
[0014][0015]优选地，所述间充质干细胞为人胎盘绒毛膜来源的间充质干细胞
、
大鼠骨髓间充质干细胞中的一种
。
[0016]优选地，所述用途为减轻急性肺损伤中发生的肺水肿
。
[0017]优选地，所述用途为缓解急性肺损伤中的炎症反应
。
[0018]优选地，所述用途为促进急性肺损伤后修复肺屏障
。
[0019]优选地，所述用途为增加
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
异恶唑
‑9联合间充质干细胞在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的用途
。2.
一种包括异恶唑
‑9和间充质干细胞的组合物在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的用途
。3.
根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述异恶唑
‑9的化学结构式：
4.
根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述间充质干细胞为人胎盘绒毛膜来源的间充质干细胞
、
大鼠骨髓间充质干细...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯耘，胡晓妍，田依，王晨，谢思敏，葛晓，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：