可用作免疫调节剂的含内酯和内酰胺的化合物制造技术

本公开文本总体上涉及可用作免疫调节剂的含内酯和内酰胺的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作免疫调节剂的含内酯和内酰胺的化合物
[0001]本公开文本总体上涉及可用作
PD
‑
1/PD
‑
L1
蛋白
/
蛋白和
CD80/PD
‑
L1
蛋白
/
蛋白相互作用的抑制剂的含内酯和内酰胺的化合物
。
本文提供了化合物
、
包含此类化合物的组合物及其使用方法
。
本公开文本还涉及包含根据本公开文本的至少一种化合物的药物组合物，其可用于治疗多种疾病，包括癌症和感染性疾病
。
[0002]程序性死亡蛋白
‑
1(CD279)
是
T
细胞上的一种受体，已经显示它当被其任一配体程序性死亡蛋白配体
1(PD
‑
L1
，
CD274
，
B7
‑
H1)
或
PD
‑
L2(CD273
，
B7
‑
DC)
结合时，抑制来自
T
细胞受体的激活信号
(Sharpe
等人
,Nat.Imm.2007)。
当表达
PD
‑1的
T
细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性
(
包括增殖
、
细胞因子分泌和细胞溶解活性
)
降低
。PD
‑r/>1/PD
配体相互作用在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间下调免疫应答
(Keir Me,Butte MJ,Freeman GJ
等人
Annu.Rev.Immunol.2008
；
26:Epub)。
慢性抗原刺激
(
如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的慢性抗原刺激
)
产生这样的
T
细胞，其表达升高水平的
PD
‑1并且在对慢性抗原的活性方面是功能失调的
(
综述于
Kim
和
Ahmed,Curr Opin Imm,2010
中
)。
这被称为“T
细胞耗竭”。B
细胞也表现出
PD
‑
1/PD
配体抑制和“耗竭”。
[0003]还已经显示
PD
‑
L1
与
CD80
相互作用
(Butte MJ
等人
,Immunity 27:111
‑
122(2007))。
已经表明表达免疫细胞上
PD
‑
L1/CD80
的相互作用是抑制性相互作用
。
已经显示阻断这种相互作用消除了这种抑制性相互作用
(Paterson AM
等人
,J Immunol.,187:1097
‑
1105(2011)
；
Yang J
等人
J Immunol.8
月1日；
187(3):1113
‑
9(2011))。
[0004]已经显示使用针对
PD
‑
L1
的抗体阻断
PD
‑
1/PD
‑
L1
相互作用在许多系统中恢复和增强
T
细胞激活
。
患有晚期癌症的患者受益于用针对
PD
‑
L1
的单克隆抗体的疗法
(Brahmer
等人
,New Engl J Med 2012)。
肿瘤的临床前动物模型已经显示，单克隆抗体对
PD
‑
1/PD
‑
L1
途径的阻断可以增强免疫应答并导致对许多组织学上相异的肿瘤的免疫应答
(Dong H,Chen L.J Mol Med.2003
；
81(5):281
‑
287
；
Dong H,Strome SE,Salamoa DR
等人
Nat Med.2002
；
8(8):793
‑
800)。
[0005]对
PD
‑
1/PD
‑
L1
相互作用的干扰也已经在慢性感染系统中显示出增强的
T
细胞活性
。
小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染还展现出
PD
‑
L1
的阻断导致改善的病毒清除和恢复的免疫力
(Barber DL,Wherry EJ,Masopust D
等人
Nature 2006
；
439(7077):682
‑
687)。
感染
HIV
‑1的人源化小鼠显示出增强的抗病毒血症的保护作用和减少的
CD4+T
细胞的病毒性耗尽
(Palmer
等人
,J.Immunol 2013)。
通过针对
PD
‑
L1
的单克隆抗体阻断
PD
‑
1/PD
‑
L1
可以使来自
HIV
患者
(Day,Nature 2006
；
Petrovas,J.Exp.Med.2006
；
Trautman,Nature Med.2006
；
D
’
Souza,J.Immunol.2007
；
Zhang,Blood2007
；
Kaufmann,Nature Imm.2007
；
Kasu,J.Immunol.2010
；
Porichis,Blood 2011)、HCV
患者
[Golden
‑
Mason,J.Virol.2007
；
Jeung,J.Leuk.Biol.2007
；
Urbani,J.Hepatol.2008
；
Nakamoto,PLoS Path.2009
；
Nakamoto,Gastroenterology 2008]或
HBV
患者
(Boni,,J.Virol.2007
；
Fisicaro,Gastro.2010
；
Fisicaro
等人
,Gastroenterology,2012
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：
R1独立地是
‑
(O)
m
‑
(CH2)
n
‑
R
1a
或
‑
(CH2)
n
‑
(O)
m
‑
R
1b
；
R
1a
独立地是具有一至两个选自
O、N、S
和
NR
a
的杂原子的5至6元杂环；其中所述杂环被0至3个
R
b
取代；
R
1b
是苯基或具有一至四个选自
O、N、S
和
NR
a
的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述苯基和杂芳基被0至3个
R
1c
取代；
R
1c
独立地是卤素
、CN、OH、SH、NH2、C1‑
C4卤代烷基
、C1‑
C4烷氧基
、C1‑
C4卤代烷氧基
、
被0至1个
OH
取代的
C1‑
C4烷基
、
或
C3‑
C6环烷基
、
‑
(O)
m
‑
(CH2)
n
‑
R
1d
、
或
‑
(CH2)
n
‑
NR7‑
R
2a
；
R
1d
是苯基或具有一至四个选自
O、N、S
和
NR
a
的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述苯基和杂芳基被0至3个
R
d
取代；
Z
是键或
C1‑
C2亚烷基；
R2独立地是被0至4个
R
c
取代的4至8元内酯或内酰胺；
R3、R4和
R5在每次出现时独立地是卤素
、CN、OH、SH、NH2、C1‑
C4烷基
、C1‑
C4卤代烷基
、C1‑
C4烷氧基
、C1‑
C4卤代烷氧基
、
或
C3‑
C6环烷基；
R6独立地是氢
、C1‑
C4烷基
、
或
‑
(CH2)
n
‑
R
6a
；
R
6a
独立地是苯基或具有一至四个选自
O、N、S
和
NR
a
的杂原子的5至6元杂芳基；其中所述苯基和杂芳基被0至3个
R
6b
取代；
R
6b
独立地是卤素
、CN、OH、C1‑
C4烷基
、C1‑
C4卤代烷基
、C1‑
C4烷氧基
、
或
C1‑
C4卤代烷氧基；
R7独立地是氢
、C1‑
C4烷基
、
‑
C(O)C1‑
C4烷基
、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
C6环烷基
、
或
‑
(CH2)
n
‑
苯基；可替代地，
R6和
R7可以连接以形成
W
；并且
W
是具有独立地选自碳
、
氧和氮的元素的1至4元接头；其中所述接头被0至2个
R
e
取代；
R
a
独立地是卤素
、C1‑
C4烷基
、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
C6环烷基
、
或
‑
(CH2)
n
‑
苯基；
R
b
和
R
c
在每次出现时独立地是氧代基
、
卤素
、CN、OH、C1‑
C4烷基
、
或
C1‑
C4烷氧基；
R
d
在每次出现时独立地是卤素
、CN、OH、C1‑
C4烷基
、
或
C1‑
C4烷氧基；
R
e
独立地是氧代基
、
＝
CH2、
卤素
、CN、OH、C1‑
C4烷基
、
或
C1‑
C4烷氧基；
m
在每次出现时独立地是0或1；
n
在每次出现时独立地是
0、1
或2；
r、s
和
t
各自独立地是
0、1
或
2。2.
根据权利要求1所述的化合物，其中：
R2独立地是被0至4个
R
a
取代的5至6元内酯或内酰胺；
R
a
独立地是氧代基
、
卤素
、OH、
或
C1‑
C3烷基；
W
是具有独立地选自碳
、
氧和氮的元素的2至3元接头；其中所述接头被0至2个
R
e
取代；并
且
R
e
独立地是氧代基
、
＝
CH2、OH、
或
C1‑
C4烷基
。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪涛，张钟兴，尹志伟，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：