一种制造技术

本发明专利技术公开了一种

【技术实现步骤摘要】
一种cGAS蛋白的小分子抑制剂


[0001]本专利技术涉及一种小分子抑制剂，特别是涉及一种针对
cGAS
蛋白的小分子抑制剂
。
本专利技术具体是涉及药物黄芩素作为
cGAS
‑
STING
信号通路抑制剂，在制备治疗相关疾病药物中的应用
。

技术介绍

[0002]肺癌是恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的疾病，占所有癌症相关死亡的
30%
，每年导致约
160
万人死于肺癌
。
肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，大约
85%
的患者属于非小细胞肺癌，含肺腺癌和肺鳞状细胞癌是其中两种最常见的亚型
。
[0003]肿瘤的发生有着多种机制，其中促癌基因和抑癌基因的突变常常发挥着关键作用
。
在已知的癌症相关基因中，
p53
和
Kras
是肿瘤特别是肺癌发生中最常见的两种突变基因，也是占肺癌绝大多数的非小细胞肺癌发生中常见的突变
。
虽然
Kras/p53
基因双突变是肺癌常见的突变形式之一，但其驱动肺癌发生的机制有待深入阐明
。
[0004]慢性炎症可以促进肿瘤发生
。
除环境因素外，
Kras、p53、myc
等基因的突变亦可引发慢性炎症
。
其中，
Kras
和
p53
异常可导致线粒体功能障碍<br/>、
活性氧（
ROS
）产生和下游信号传导（如
N
‑
FkB、Stat3
等），最终促进炎癌转变
。
[0005]有研究表明，线粒体代谢和
ROS
产生是
Kras
诱导的致瘤性所必需的
。
线粒体通过提供能量
、
钙缓冲和调节细胞凋亡，在细胞存活中发挥着重要作用，它的损伤与肿瘤发生有着千丝万缕的关系
。
[0006]肺癌的发展也与线粒体
DNA
（
mtDNA
）突变有关
。mtDNA
的基因特征因肺癌亚型
、
分期和严重程度而异
。
特别值得注意的是，线粒体损伤过程中会释放
DNA
，然而
Kras
和
p53
是否通过调控
mtDNA
释放进而影响肺癌发生并不清楚
。
[0007]环
GMP
‑
AMP
合酶（
cGAS
）是识别
mtDNA
的重要受体，其活化受到精细调控
。
生物大分子的相分离作为细胞内生化反应的聚集分割机制，参与细胞生命活动的各个阶段和过程
。
近期研究发现，
cGAS
介导的固有免疫激活同样受到相分离的调节
。
[0008]cGAS
的
N
端带有正电荷且无序，这能够促进其与带负电的
DNA
结合，导致
cGAS
‑
DNA
复合物的液
‑
液相分离
。
这种
cGAS
‑
DNA
复合物的相分离创造了一个相对独立的环境，能够避免
cGAS
被负调节因子如核酸外切酶
TREX1、BAF
等所抑制
。
因此，
cGAS
的相分离能够进一步促进
Cyclic GMP
‑
AMP
（
cGAMP
）的产生，并诱导
I
型干扰素与下游炎症性细胞因子的表达
。
[0009]越来越多的研究表明，
cGAS
在肿瘤发生与进展中发挥双向调控作用
。cGAS
‑
STING
信号通路慢性激活可通过
I
型干扰素下游的
Stat
等通路活化驱动肿瘤发生和转移
。cGAS
还可以通过抑制
DNA
同源重组修复，引起基因组不稳定增强，促进肿瘤发生
。cGAS
已经成为癌症预防和治疗的重要靶标，使用针对
cGAS
的小分子药物对肿瘤发生进行干预是一种重要策略
。
[0010]Kras
以及
p53
突变是否通过增加
mtDNA
释放驱动
cGAS
通路，进而驱动肺癌发生亟待明确
。
[0011]随着低剂量螺旋
CT
的技术的不断普及，大大提升了临床上早期肺癌合并多发结节的诊断和发现
。
然而，对于早期肺癌合并多发结节，除手术之外的干预手段非常有限
。
基于肺癌发生和演进的机制，开发新型的药物干预手段，是早期肺癌合并多发结节治疗的重要方向
。
[0012]在预防线粒体损伤方面，天然化合物一直是发现新候选药物的宝库
。
许多黄酮类化合物被证明在保护线粒体方面有效，而黄芩素是其中的佼佼者
。
中药黄芩（
Scutellariae radix
）的根部含有三十几种丰富的黄酮类衍生物，黄芩素和黄芩苷是其中的主要成分
。
因具有显著的抗炎
、
抗癌和改善线粒体功能的作用，黄芩素受到制药
、
化妆品和食品行业的日益关注
。
大量研究表明，黄芩素对线粒体功能和结构有保护效果，并对线粒体功能障碍及引发的疾病有治疗作用
。
[0013]虽然黄芩素在抗炎
、
抗癌以及线粒体保护方面的效果无可争辩，但其背后的机制却并不明朗
。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的是提供一种
cGAS
蛋白的小分子抑制剂
。
[0015]本专利技术的目的还在于提供黄芩素作为
cGAS
‑
STING
信号通路抑制剂的应用
。
[0016]本专利技术研究发现，在人为诱导的
Kras/p53
双突变小鼠肺癌模型中，会造成
mtDNA
释放的显著增加，并通过激活
cGAS
介导的炎症应答，驱动肺炎癌转变发生
。
[0017]但本专利技术同时也发现，黄芩素在保护
Kras/p53
双突变小鼠肺部线粒体功能完整性的同时，在源头上抑制了
mtDNA
的异常释放，又可以特异性地与
cGAS
蛋白结合，并阻断
cGAS
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
cGAS
蛋白的小分子抑制剂，该抑制剂中包含有活性成分黄芩素
。2.
权利要求1所述小分子抑制剂在制备
cGAS
‑
STING
信号通路抑制剂药物中的应用
。3.
根据权利要求2所述的应用，所述药物用于治疗
cGAS
过度活化相关疾病
。4.
根据权利要求2所述的应用，所述药物用于治疗
cGA...

【专利技术属性】
技术研发人员：范理宏，刘海鹏，郑天盛，
申请(专利权)人：上海市第十人民医院，
类型：发明
国别省市：