制备羧酰胺类化合物的方法技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及经由相应的新的羧酸酯制备式Ⅰ的羟基酰胺酸衍生物的新方法，并涉及该方法中出现的新的中间体，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如说明书中所定义。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备式I的羧酰胺类化合物的新方法 其中R1是H、保护的氨基、酰氨基或低级烷基，所述基团可被芳基、保护的羟基、保护的氨基、酰氨基、琥珀酰亚氨基、2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-苯并异喹咻-2-基、保护的羧基、氨基甲酰基、羧基-低级链烷酰氨基、吡咯烷子基(Pyrrolidino)或吗啉代任意取代，R2是可由保护的羧基或由氨基甲酰基、一或二(低级烷基)氨基甲酰基或吗啉代任意取代的低级烷基，该方法包括使式II化合物与其中M为碱金属的式H2NO-M的化合物反应， 其中R3是低级烷基或芳基-低级烷基，条件是R3不是叔丁基或新戊基型的。式I化合物是已知的，例如参见EP497192A2。它们具有有用的药理学特性并能用于治疗或预防疾病。在说明书中单独或组合使用的术语“低级烷基”是指含有至多六个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。同样，术语“低级烷氧基”是指含有至多六个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。术语“芳基”是指任意取代的苯基或萘基，其取代基选自例如卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、苯基等。酰氨基的酰基部分由含有至多六个碳原子的链烷酸衍生，例如是乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等；或由任意取代的苯甲酸或萘甲酸衍生，例如是苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-羧基苯甲酰基、1-或2-萘甲酰基等或由芳基取代的含有至多六个碳原子的链烷酸衍生，例如是苯乙酰基等。羧基-低级链烷酰氨基的低级链烷酰基部分由含有至多六个碳原子的链烷酸衍生，例如是乙酰基、丙酰基、丁酰基等。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“保护的氨基”、“保护的羟基”和“保护的羧基”是指分别以公知的方式(例如在肽化学中公知)保护的氨基、羟基和羧基。例如氨基可被苄氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基等保护，或者是邻苯二甲酰亚氨基等的形式。羟基可例如以易解离的醚(如叔丁基或苄基醚)的形式或者以易解离的酯(如乙酸酯)的形式保护。再者，羧基例如可以易解离的酯(如甲酯、乙酯、苄酯等)的形式保护。能与式H2NO-M的碱金属盐反应的式II的酯的实例是其中R3为丙基、正丁基、苄基和优选的乙基的那些酯。碱金属M的实例是Li、Na和优选的K。优选地，在水中或在其它质子传递溶剂例如链烷醇(如乙醇)、醚(如THF、二噁烷或二甘醇二甲醚)、或DMSO、DMF等中，通过使2当量的M-OH与羟胺的一种盐(优选盐酸盐)反应，就地制备羟胺盐H2NO-M。然后使所得H2NO-M溶液与式II的酯反应，优选在水中或在水混溶的溶剂(如THF)中，在-20℃～50℃(最好在约0℃)温度下反应。可用本身已知的方法，通过用醇R3-OH酯化相应的酸来制备式II的酯。在EP497192A2中叙述了这些酸。本专利技术的另一方面，可按下法制备式II-A的酯 使式VI的酰卤或混合酸酐与式VII的胺反应， 其中X是卤素、酰氧基或低级烷氧羰氧基， 其中R2如上所定义。该反应可在非质子传递溶剂(例如己烷、甲苯、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基-甲基醚或乙腈)中，在碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶、或碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)存在下，在温度0℃～50℃、优选于约15℃下进行。式VI的酰卤可由相应的式III的酸与卤化剂反应制得， 优选的酰卤是酰氯。它们可例如按下法制得使酸与磺酰氯、草酰氯、POCl3、PCl5或优选亚硫酰氯反应。氯化反应通常在非极性溶剂(例如己烷、甲苯、乙腈或优选乙酸乙酯)中进行。通过使相应的酸与酰氯(例如新戊酰氯)或与烷氧羰基氯(例如氯甲酸甲酯)反应，可制备其中X代表酰氧基或烷氧羰氧基的混合酸酐VI。式VII的酰胺是已知的化合物，或是已知化合物的类似物，可以按已知的方法从相应的α-氨基酸开始制得。本专利技术的另一方面，通过使式IV的外消旋二酯进行区域选择性和对映选择性酶促水解反应制得上述式III的酸， 该酶促水解反应优选在pH7.5～11.0(优选pH8～10)，于二酯IV的水乳液中进行。作为酶，可以利用枯草杆菌蛋白酶Carlsberg的制品，即从地衣芽孢杆菌制备的丝氨酸型蛋白酶。所述酶的实例是Optimase M440、蛋白酶L660、Alcalase 2，OT、Alcalase 2，5L以及枯草杆菌蛋白酶A。在酶促水解外消旋二酯VI成为手性酸III的反应中，同时也获得式VIII的对映体二酯 其中R3如上所定义。通过碱/酸萃取，可分离式III和VIII化合物。在本专利技术的优选形式中，例如通过在催化量的乙醇钠或其它类似碱存在下蒸馏，对映体二酯VIII可经外消旋化作用容易地回变成外消旋前体IV。本专利技术的再一方面，式IV的二酯可按下法制得a)使马来酐与异丁烯反应，b)氢化所得化合物(式5)中的烯键，c)使所得的异丁基琥珀酐与式R3-OH的醇反应。 马来酐与异丁烯的反应可在150～250℃(优选约190℃C～200℃)、在氢醌存在下进行。尽管并不关键，但优选使用一种溶剂，例如非极性溶剂，如甲苯。化合物5的氢化通常经催化作用(例如用Pd/C、Pt或院内镍催化)在非极性溶剂(例如己烷、甲苯或乙酸乙酯)中进行。异丁基琥珀酐与醇R3-OH的反应可在通常用于所述酯化作用中的酸(例如对甲苯磺酸或路易斯酸)存在下或在亚硫酰氧存在下进行。温度和溶剂的使用并不关键，但酯化反应通常于约50～100℃进行。在本专利技术的优选实施方案中，式I-A化合物制备如下 其中R2如上定义，a)使式III的酸转化成酰卤或者转化成式VI的混合酸酐， b)使式VI化合物与式VII的胺反应， c)使所得的式II-A化合物与其中M为碱金属的式H2NO-M的盐反应， 在进一步的优选实施方案中，式III的酸制备如下a)使马来酐与异丁烯反应，b)氢化所得式5化合物中的烯键， c)使所得异丁基琥珀酐与式R3-OH的醇反应，d)酶促水解所得的式IV的二酯。 式II(尤其是II-A)、VI和VIII化合物是新的，因此代表本专利技术的另一方面。这些化合物的实例有N2--N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺，2(R)-4-甲基-2-(乙氧羰基甲基)缬氨酰氯，和(S)-异丁基琥珀酸二乙酯。实施例1在20L高压釜中加入1kg马来酐、1.5L甲苯和13g氢醌。关闭高压釜，加入1.7kg异丁烯并使反应混合物于190～200℃加热16小时。将高压釜冷却至50℃后，放出过量的异丁烯，用1.5L甲苯转移反应混合物至6L烧瓶中。真空蒸发溶剂得到红色油状物。将残余物溶解在300ml乙酸乙酯中，用6L甲苯于室温处理搅拌的溶液2小时。搅拌过夜，过滤沉淀，用己烷洗涤，于35℃真空干燥，得到1308.8g(83％)2-异丁烯基琥珀酐的无色晶体，m.p.42-43℃，气相色谱法(GC)纯度93％。在下步反应中直接使用该物料。真空蒸发母液，得到132g黄色油状物，用500ml己烷研制，所得浆状物于室温下搅拌过夜。过滤结晶产物，用己烷洗涤，真空干燥，得到110.1g(7％)2-异丁烯基琥珀酐的浅黄色晶体，GC纯度72％。以100g批量水平分离该产物，产率93％，纯度95％。实施例2A)在20L烧瓶中，将1418g 2-异丁烯基琥珀酐溶解在14L乙酸乙酯中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ的羧酰胺类化合物的方法：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］是Ｈ、保护的氨基、酰氨基或低级烷基，所述基团可被芳基、保护的羟基、保护的氨基、酰氨基、琥珀酰亚氨基、２，３－二氢－１，３－二氧代－１Ｈ－苯并［ｄ，ｅ］异喹啉－２－基、保护的羧基 、氨基甲酰基、羧基－低级链烷酰氨基、吡咯烷子基（Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏ）或吗啉代任意取代，Ｒ↑［２］是可由保护的羧基或由氨基甲酰基、一或二（低级烷基）氨基甲酰基或吗啉代任意取代的低级烷基，该方法包括使式Ⅱ化合物与其中Ｍ为碱金属的式Ｈ ↓［２］ＮＯ－Ｍ的化合物反应，＊＊＊ Ⅱ其中Ｒ↑［３］是低级烷基或芳基－低级烷基，条件是Ｒ↑［３］不是叔丁基或新戊基型的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M苏卡普，B韦尔兹，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]