一种巨噬细胞抑制性多肽制造技术

一种巨噬细胞抑制性多肽

【技术实现步骤摘要】
一种巨噬细胞抑制性多肽Pep242及应用


[0001]本专利技术涉及多肽设计
、
药物筛选开发领域，尤其是涉及一种巨噬细胞抑制性多肽
Pep242
及应用
。

技术介绍

[0002]细胞因子风暴
(Cytokine Storm
，
CS)
是一种全身性过度免疫反应，表现为免疫细胞过度激活并释放大量细胞因子，体液中多种细胞因子如
GM
‑
CSF、IL
‑1α
、IL
‑6等迅速大量产生，其临床特点表现为全身炎症
、
高铁蛋白血症
、
血流动力学不稳定
、
急性呼吸窘迫综合症和多器官功能衰竭，致死率极高
。
由细胞因子风暴导致的疾病包括细胞因子风暴综合症
(Cytokine Storm Syndrome
，
CSS)
和细胞因子释放综合症
(Cytokine Release Syndrome
，
CRS)。
其中，
CSS
的发病原因主要是新型冠状病毒
/SARS
‑
CoV
‑
2、
流感病毒等感染及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症
/HLH
等自身免疫性疾病；
CRS
的发病原因是医源性肿瘤免疫治疗如：
CAR
‑
T
疗法和免疫检查点抑制剂等/>。
尽管
CAR
‑
T
治疗等免疫疗法在肿瘤治疗中展现出其良好的临床应用前景，但
T
细胞异常分泌的细胞因子即细胞因子风暴对进一步治疗带来了极大的瓶颈问题
。
[0003]目前，临床治疗细胞因子风暴最常用
、
最有效的药物是糖皮质激素，但糖皮质激素发挥抗炎作用的同时也抑制免疫反应和人体免疫系统对新型冠状病毒
/SARS
‑
CoV
‑2的清除，增加患者的死亡率和继发感染率，有较大副作用
。
细胞因子
IL
‑6受体单抗
—
托珠单抗
(Tocilizumab)
是临床治疗细胞因子风暴的重要选择，但其只针对
IL
‑6一个细胞因子，其治疗效果有限，疗效仍需进一步临床试验验证
(
新型冠状病毒引起的细胞因子风暴及其药物治疗
.
中国药学杂志，
55(5)
，
pages333
–
336(2020))。
[0004]靶向新型冠状病毒
/SARS
‑
CoV
‑
2S
蛋白受体
—
血管紧张素转换酶
2(ACE2)
的拮抗剂正处于临床试验阶段，该抑制剂通过拮抗
SARS
‑
CoV
‑2与
ACE2
的结合而阻断对靶细胞的感染，从而抑制细胞因子风暴
(Angiotensin
‑
converting enzyme 2—at the heart of the COVID
‑
19pandemic.Cell
，
186(5)
，
pages906
–
922(2023))。
研究发现，
SARS
‑
CoV
‑2可以通过数量有限的
ACE2
进入肺部巨噬细胞，也可以在抗体的帮助下通过细胞表面
Fc
γ
受体感染单核
/
巨噬细胞，并释放大量细胞因子，诱发过度炎症反应，导致细胞因子风暴
CSS(Fc
γ
R
‑
mediated SARS
‑
CoV
‑
2infection of monocytes activates inflammation.Nature
，
606
，
pages576
–
584(2022))。
综合上述，临床治疗细胞因子风暴尚无特异性治疗手段，急需新型靶点药物
。
[0005]Menin
是多发性内分泌肿瘤Ⅰ型综合症的致病基因
MEN1(
小鼠为
Men1)
编码的蛋白质
。
本专利技术证实
menin
与组蛋白甲基转移酶
SETD2
相互作用介导的
H3K36me3
共价修饰对维持
GM
‑
CSF
转录及其调控的巨噬细胞的成熟
、
分化及激活等生物学性状所关键
。
作为主要的吞噬细胞，肺泡巨噬细胞
(Alveolar Macrophage
，
AM)
是肺泡的一线防御者，对肺发育
、
表面活性物质稳态和病原体清除至关重要
。
肺泡巨噬细胞异常激活引起一系列肺部临床表现，如新型冠状病毒
SARS
‑
CoV
‑
2、
流感病毒感染时异常激活的巨噬细胞等通过过量表达
GM
‑
CSF、
IL
‑1α
、IL
‑6等多种细胞因子引起严重的急性呼吸综合征
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一目的提供一种巨噬细胞抑制性多肽
Pep242。
[0007]本专利技术的第二目的在于提供所述巨噬细胞抑制性多肽
Pep242
的应用
。
[0008]所述巨噬细胞抑制性多肽
Pep242
的氨基酸序列为
DRKMEVAFMVCAINPSID
，该序列基于
menin/SETD2
相互作用的关键位点
—menin
的第
242
位氨基酸
A
，由线性氨基酸
(D)、
α
螺旋
(DRKMEVAFMVCA)
及线性
(INPSID)
多肽组成
。
[0009]利用本专利技术提供的
Pep242
多肽有效抑制
menin/SETD2
相互作用
、SETD2
的染色质靶向招募及
H3K36m3
修饰，进而抑制
GM
‑
CSF
表达及巨噬细胞异常激活，其证据为观察到
Pep242
显著抑制新冠病毒的
S
‑
蛋白激活的巨噬细胞...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种巨噬细胞抑制性多肽
Pep242
，其特征在于其氨基酸序列为
DRKMEVAFMVCAINPSID。2.
如权利要求1所述一种巨噬细胞抑制性多肽
Pep242
在制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：金光辉，朱兴文，徐斌，马杰，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：