铜离子介导的甘草酸和雷公藤红素三元无载体共组装水凝胶的制备及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种由甘草酸

【技术实现步骤摘要】
铜离子介导的甘草酸和雷公藤红素三元无载体共组装水凝胶的制备及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学及药物制剂领域，具体涉及用于抗肿瘤
、
可用于免疫疗法的新型药物制剂
。

技术介绍

[0002]癌症是世界上导致死亡的主要原因，
2020
年新增
1930
万病例，近
1000
万人死亡
。
其中，三阴性乳腺癌
(TNBC)
是乳腺癌中最具侵袭性的恶性肿瘤之一
。
目前临床上对肿瘤的主要治疗方式是手术切除
、
放疗和化疗
。
化疗药物虽能有效杀死肿瘤细胞，但容易产生耐药性
、
靶向性差
、
不良反应严重等缺点，限制了其临床应用
。
除上述的肿瘤治疗难点外，肿瘤微环境在肿瘤的发生
、
侵袭
、
转移
、
复发等过程中起着至关重要的作用，是肿瘤治疗的主要挑战
。
[0003]免疫检查点封锁
(ICB)
是一种新兴的治疗策略，可以通过重新激活耗尽的细胞毒性
T
淋巴细胞
(CTL)
来避免癌细胞的强烈免疫应答，从而治疗癌症
。
然而，临床研究也表明，只有有限比例的
TNBC
患者可以从
PD
‑
1/PD
‑
L1
阻断治疗中获益/>。
这种现象可能是由于较低的免疫应答率，包括抗肿瘤
CTL
的浸润不足，调节性
T
细胞等免疫抑制细胞的浸润增加，以及缺氧的肿瘤微环境等
。
[0004]近年来，越来越多的研究开始针对肿瘤微环境的弱酸性
、
过氧化氢过表达
、
乏氧
、
抗肿瘤
CTL
的浸润不足等特点制定治疗策略
。
具有芬顿
/
类芬顿效应金属离子介导的化学动力学疗法协同免疫调节，因其具有高特异性
、
低副作用和无创性而成为一种很有前景的肿瘤治疗新策略
。
许多用于化学动力学疗法的生物纳米材料和水凝胶被开发出来
。
尽管生物纳米材料在全身给药时具有主动或被动的肿瘤靶向作用，但最近的研究表明，只有一小部分纳米颗粒
(
中位数为
0.7
％
)
经静脉注射后能到达肿瘤组织，其余大部分可能对正常组织和器官造成不必要的毒性
[S.Wilhelm,A.J.Tavares,Q.Dai,et al.,Analysis of nanoparticle delivery to tumours,Nature Reviews Materials 1(2016)16014.]。
同时，目前已开发的水凝胶多作为各种药物的载体，需要透明质酸
、
海藻酸盐
、
壳聚糖等高分子材料的参与
。
这些高分子载体本身通常不具有免疫调节功效，且载体的介入可能导致载药量低
、
生物可降解性和生物相容性差以及潜在的副作用，这些都是阻碍产业化和临床转化的主要原因
。
这些不可避免的临床应用障碍促使迫切需要开发具有不同作用机制的协同抗癌策略，以提供更为有效的替代途径
。
[0005]基于上述挑战，本专利技术制备了一种铜离子介导的甘草酸和雷公藤红素三元无载体共组装可注射水凝胶，协同细胞凋亡
、
铜死亡和调节肿瘤微环境，实现了肿瘤的化学动力学治疗
。
联合免疫疗法能够更有效地预防肿瘤进展
。
该水凝胶具有良好的力学性能，犹如一个储药仓库，可以不断地将药物释放到靶部位，对正常组织器官的副作用很小，局部靶向和微创给药的优势使其在生物医学领域具有很大的应用前景，为癌症治疗的发展开辟了新的途径
。
虽有学者发现甘草酸具有自组装效应，但自组装能否成功，受体系的溶剂
、
温度
、
浓度
、
pH
值
、
其它成分
/
杂质的结构及性质的影响较大
。
目前尚未见将甘草酸与两种及以上的成分共同组装为凝胶的研究报道，未见通过调碱法将雷公藤红素溶解于水中与金属离子配位组装的研究报道，更未见将所得凝胶作为无载体的抗肿瘤药物应用的报道
。
因此，本专利技术具有极大的创新性，可丰富目前研究领域
。

技术实现思路

[0006]基于以上背景，本专利技术针对前述现有技术中存在的多种问题，创新性地制备了甘草酸
‑
铜
‑
雷公藤红素三元无载体共组装可注射水凝胶，该水凝胶不仅避免高分子材料当前应用的诸多缺点，而且自身安全性好，抗肿瘤效果显著且持久，联合免疫疗法后能够更加有效地预防肿瘤发展侵袭，有开发成为新型药物的巨大潜力
。
[0007]本专利技术的目的之一是提供甘草酸
‑
铜
‑
雷公藤红素可注射水凝胶
。
[0008]本专利技术的目的之二是提供甘草酸
‑
铜
‑
雷公藤红素可注射水凝胶的制备方法
。
[0009]本专利技术的目的之三是提供甘草酸
‑
铜
‑
雷公藤红素可注射水凝胶的优良凝胶材料性质
。
[0010]本专利技术的目的之四是提供甘草酸
‑
铜
‑
雷公藤红素可注射水凝胶在抗肿瘤领域的应用
。
[0011]本专利技术的目的之五是提供甘草酸
‑
铜
‑
雷公藤红素可注射水凝胶联合免疫疗法在抗肿瘤领域的应用
。
[0012]本专利技术的目的之六是提供甘草酸
‑
铜
‑
雷公藤红素可注射水凝胶及其联合免疫疗法治疗后小鼠的安全性评价
。
[0013]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0014]1.
通过探索不同无机铜盐
、
加热温度
、
摩尔比投料等确定三元水凝胶的制备工艺
。
该水凝胶由摩尔比为3‑6：
0.1
‑5：
0.1
‑2的甘草酸
、
无机铜盐
、
雷公藤红素共组装形成，其中，甘草酸和铜离子的摩尔比不超过1：
0.7。
进一步采用紫外
、
红外光谱
、
质谱等技术手段确定三元水凝胶的结构信息
、
组装位点及其稳定性
。
[0015]优选的是，所述无机铜盐为氯化铜...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种无载体水凝胶，其特征在于，由摩尔比为3‑6：
0.1
‑5：
0.1
‑2的甘草酸
、
无机铜盐
、
雷公藤红素自组装形成，其中，甘草酸和铜离子的摩尔比不超过1：
0.7
；优选地，所述甘草酸
、
无机铜盐
、
雷公藤红素为水溶液形式；优选地，所述雷公藤红素的水溶液
7<pH≤10。2.
如权利要求1所述的无载体水凝胶，其特征在于，所述无机铜盐为氯化铜
、
硫酸铜
、
硝酸铜中的一种或多种
。3.
如权利要求1‑2任一项所述的无载体水凝胶的自组装制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)
使甘草酸溶解于水中；
(2)
使雷公藤红素溶解于水中；优选地，调节水溶液
7<pH≤10
；
(3)
使无机铜盐溶解于水中；
(4)
将步骤
(1)、(2)、(3)
中所制备的甘草酸
、
雷公藤红素
、
无机铜盐水溶液混合，以甘草酸计，浓度不低于
5mmol/L
，加热，静置冷却即得水凝胶
。4.
如权利要求3所述的自组装制备方法，其特征进一步在于：所述
(1)
中加...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹏龙，吴林颖，黄雪梅，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：