一种兼具降糖和减重作用的制造技术

本发明专利技术提供了一种兼具降糖和减重作用的

【技术实现步骤摘要】
一种兼具降糖和减重作用的GLP
‑
1/CCK
‑
1受体双重激动多肽及其应用


[0001]本专利技术涉及一种兼具降糖和减重作用的
GLP
‑
1/CCK
‑1受体双重激动多肽及其应用，属于多肽

。

技术介绍

[0002]肥胖及其相关代谢综合征已成为全球性的公众健康问题，许多代谢综合征如2型糖尿病
(T2DM)、
非酒精性脂肪肝病
(NAFLD)、
非酒精性脂肪肝炎
(NASH)、
血脂代谢异常的发病率与病程发展都与肥胖密切相关
。GLP
‑1是由小肠
L
细胞所分泌的一种葡萄糖依赖性降血糖多肽激素，而其中最主要的功能就是促进胰岛素的分泌
。GLP
‑1可以抑制食欲
、
延缓胃排空实现降低体重的作用
。
虽然
GLP
‑1具有优异的降糖作用和一定的减重效果，但是如果需要实现较好的体重减轻作用，一般需要加大给药剂量，而大剂量给予
GLP
‑1类药物容易产生胃肠道副作用，耐受性差而导致治疗窗较窄
。
因此，仍然需要更为安全耐受的，可有效减轻体重和控制血糖的治疗剂
。
[0003]胆囊收缩素
(cholecystokinin,CCK)
是肠道
I
细胞分泌的一种胃肠道激素，
CCK
最主要的生理作用是通过增加饱腹感来调节能量代谢
。
此外，
CCK
也具有抑制胃排空
、
增加胰岛
β
细胞面积和增强胰岛素分泌的作用
。CCK
的生理作用是通过激动
CCK
受体来实现的，
CCK
受体属于
G
蛋白偶联受体家族，有
CCK
‑1受体和
CCK
‑2受体两种亚型
。CCK
‑1受体为涉及食物摄入及饱腹感的主要受体，而
CCK
‑2受体介导其他效果，包括中枢神经系统效果和增加胰岛
β
细胞面积等
。CCK
‑8是一种
CCK
的8肽类似物，其对
CCK
‑1受体和
CCK
‑2受体都有激动活性
。
选择性的激动
CCK
‑1受体更有利于抑制食物摄入，专利
TW201716432A
公开了一类具有
CCK
‑1受体选择激动活性的
CCK
‑8长效类似物
(NN9056)。
但是，
CCK
‑1受体激动较为容易导致急性胰腺炎的发生，这是
CCK
‑1受体作为减重药物靶向受体所面临的主要障碍，目前尚无作用于
CCK
‑1受体的减重药物上市
。
激动
CCK
‑1受体抑制摄食和促进饱腹感的作用，可以提高
GLP
‑1类药物的减重作用
。J.L.Trevaskis
等人描述了同时联用
CCK
‑8类似物和
GLP
‑1受体激动剂毒蜥外泌肽
‑
4(exendin
‑
4)
，相较于
exendin
‑4单独使用显著提高了减重作用
(Diabetes Obes.Metab.,2015,17,61
–
73)。
但是，选择性的同时激动
GLP
‑1受体和
CCK
‑1受体，如何避免产生急性胰腺炎这种严重的副作用，是此类药物设计所要考虑的重要问题
。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种兼具降糖和减重作用的
GLP
‑
1/CCK
‑1受体双重激动多肽
。
所述
GLP
‑
1/CCK
‑1受体双重激动多肽是基于牛蛙
GLP
‑1序列设计的变体，保留
GLP
‑1类似物对糖尿病的治疗作用同时具有
CCK
‑1对食欲抑制的有益作用，并且能够避免
CCK
导致急性胰腺炎的副作用，具有极佳的安全性，从而对糖
、
脂
、
能量代谢产生协同影响，比单一受体激动剂在制备用于治疗代谢综合征，诸如糖尿病
、
肥胖症
、
非酒精性脂肪肝病
、
非酒精性脂肪肝炎
、
血脂障碍等疾病的药物方面更具潜力
。
[0005]技术方案：为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0006]第一方面，本专利技术提供了一种兼具降糖和减重作用的
GLP
‑
1/CCK
‑1受体双重激动多肽或其药学上可接受的盐，所述多肽的结构
(
氨基酸序列
)
如以下通式所示：
His
‑
Xaa1‑
Asp
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Met
‑
Ser
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Glu
‑
Glu
‑
Xaa2‑
Ala
‑
Ala
‑
Xaa3‑
Glu
‑
Phe
‑
Val
‑
Asp
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Lys
‑
Gly
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ala
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
Asp
‑
Phe(4sm)
‑
Nle
‑
Gly
‑
Trp
‑
Nle
‑
DMeAsp
‑
MePhe
‑
NH2[0007]其中：
[0008]Xaa1选自
Ala
或
Aib
；
[0009]Xaa2选自
Glu
或侧链经过化学修饰的
Lys
‑
R1
；
[0010]Xaa3选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种兼具降糖和减重作用的
GLP
‑
1/CCK
‑1受体双重激动多肽或其药学上可接受的盐，所述多肽的结构如以下通式所示：
His
‑
Xaa1‑
Asp
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Met
‑
Ser
‑
Ser
‑
Tyr
‑
Leu
‑
Glu
‑
Glu
‑
Xaa2‑
Ala
‑
Ala
‑
Xaa3‑
Glu
‑
Phe
‑
Val
‑
Asp
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Lys
‑
Gly
‑
Arg
‑
Pro
‑
Ala
‑
AEEA
‑
AEEA
‑
Asp
‑
Phe(4sm)
‑
Nle
‑
Gly
‑
Trp
‑
Nle
‑
DMeAsp
‑
MePhe
‑
NH2其中：
Xaa1选自
Ala
或
Aib
；
Xaa2选自
Glu
或侧链经过化学修饰的
Lys
‑
R1
；
Xaa3选自
Lys
或侧链经过化学修饰的
Lys
‑
R1
；所述
Lys
‑
R1
的化学结构为：
2.
根据权利要求1所述的兼具降糖和减重作用的
GLP
‑
1/CCK
‑1受体双重激动多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述兼具降糖和减重作用的
GLP
‑
1/CCK
‑1受体双重激动多肽选自如下：
(1)
多肽
1(2)
多肽
23.
根据权利要求1所述的兼具降糖和减重作用的
GLP
‑
1/CCK
‑1受体双重激动多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐为
GLP
‑
1/CCK
‑1受体双重激动多肽与下述化合物中的一种所形成的...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙李丹，韩京，沈慧，裘远飞，龚彬彬，王婷，丁宝月，
申请(专利权)人：嘉兴学院，
类型：发明
国别省市：