盐酸头孢卡彭酯水合物在制备治疗脓毒症药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及盐酸头孢卡彭酯水合物在制备治疗脓毒症药物中的应用

【技术实现步骤摘要】
盐酸头孢卡彭酯水合物在制备治疗脓毒症药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及盐酸头孢卡彭酯水合物在制备治疗脓毒症药物中的应用
。

技术介绍

[0002]脓毒症被定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是多器官功能障碍综合征和感染性休克的重要原因
。
据统计，全球每年有超过
1800
万严重脓毒症病例，其中约
530
万人死于脓毒症
。
目前脓毒症的根本发病机制尚未明了，寻找有效干预的治疗药物，可以为脓毒症的临床防治带来新突破
。
[0003]最近研究发现，一种称为细胞焦亡的程序性细胞死亡机制在脓毒症中发挥着重要作用
。
在焦亡过程中，免疫细胞释放促炎细胞因子来招募其他免疫细胞对抗感染，增强宿主的防御反应，并有助于消除入侵的病原体
。
这一过程的过度激活是脓毒症免疫失调的主要原因，短时间内大量免疫细胞焦亡，会导致细胞肿胀
、
裂解，释放大量细胞因子，进而导致组织炎症反应
。
一旦免疫失衡，就会引起强烈的炎症风暴和器官功能障碍，同时导致免疫细胞衰竭
。
研究表明，
Gasdermin D(GSDMD)
是细胞焦亡的关键效应蛋白
。
其中，
GSDMD
的
N
端和
C
端结构处于自抑制状态，病原微生物感染能够激活炎性
Caspase
‑
1/4/5/11
，启动
GSDMD
依赖的经典和非经典细胞焦亡途径，释放出激活的
GSDMD N
端，与位于细胞膜内侧的磷脂结合，在膜上形成孔洞，进而促使炎性细胞因子
IL
‑
I
β
、IL
‑
18
的释放
。GSDMD
能调节免疫细胞的死亡和相关炎症因子的释放，被认为是脓毒症药物开发的新颖且理想的靶点
。
[0004]盐酸头孢卡彭酯水合物是第三代具有抗厌氧菌活性的口服头孢菌素，具有广谱抗菌活性，可用于掌跖脓疱病等感染性疾病的研究
。
盐酸头孢卡彭酯水合物目前已在国内批准上市，用于治疗敏感菌诱导的呼吸道感染
、
尿路感染
、
皮肤感染及胆道感染
。
我们的研究发现，盐酸头孢卡彭酯水合物可以通过抑制
GSDMD N
端寡聚来抑制细胞焦亡
。
但是，检索暂未发现关于盐酸头孢卡彭酯水合物治疗脓毒症的信息
。
[0005]目前有研究报道
GSDMD
抑制剂双硫仑和富马酸二甲酯修饰
GSDMD N
端半胱氨酸
191(
人
)/
半胱氨酸
192(
鼠
)
，限制其诱导细胞焦亡的能力，进而抑制小鼠脓毒症发生
。
然而，双硫仑和富马酸二甲酯还可能修饰其他蛋白半胱氨酸，影响关键蛋白和酶的正常功能，带来副作用
。
针对
GSDMD
结构新的成药靶点，本申请通过计算机虚拟筛选获得靶向
GSDMD N
端寡聚的药物
——
盐酸头孢卡彭酯水合物
。
我们的研究发现，盐酸头孢卡彭酯水合物可以显著抑制
GSDMD N
端寡聚进而抑制细胞焦亡，防止免疫细胞过度激活，延长细菌感染脓毒症小鼠生存时间，进而发挥既抗菌又抗炎的“1+1>2”作用
。
目前检索暂未发现关于盐酸头孢卡彭酯水合物治疗脓毒症的信息
。
[0006]总之，虽然目前已经有多种治疗方法可以用于治疗脓毒症，但由于其耐药性和病死率高等特点，临床急需新的干预药物用于治疗
。
我们的发现证明盐酸头孢卡彭酯水合物能抑制永生化骨髓来源巨噬细胞
、
原代骨髓来源巨噬细胞和人单核细胞白血病细胞
LDH
和
IL
‑1β
的释放，减少细胞焦亡，能改善
LPS
和大肠杆菌诱导脓毒症小鼠的存活，降低小鼠血清
IL
‑1β
、IL
‑6和
TNF
‑
α
含量，减少小鼠肝肾大肠杆菌载量，对小鼠细菌感染炎症和脓毒症有显著治疗效果
。
因此，我们的专利技术具有较好的临床转化应用潜力
。

技术实现思路

[0007]针对现有技术不足，本专利技术的目的是提供盐酸头孢卡彭酯水合物
(Cefcapene pivoxil hydrochloride
，
CPH)
在制备治疗脓毒症药物中的应用，促进盐酸头孢卡彭酯水合物
(CPH)
在治疗脓毒症药物中的开发
。
[0008]本专利技术解决其技术问题采用的技术方案是：
[0009]第一方面，本专利技术首先保护盐酸头孢卡彭酯水合物在如下
(A1)
或
(A2)
中的应用：
[0010](A1)
在治疗脓毒症中的应用；
[0011](A2)
在制备治疗脓毒症药物中的应用
。
[0012]在具体的实施方案中，所述脓毒症为用
LPS
和大肠杆菌诱导小鼠所获得
。
[0013]在具体的实施方案中，所述
LPS
购自
Sigma
，货号
L4130
，所述大肠杆菌购自
ATCC
，编号为
ATCC11775。
[0014]盐酸头孢卡彭酯水合物可以显著抑制
GSDMD N
端寡聚进而抑制细胞焦亡，防止免疫细胞过度激活，延长细菌感染脓毒症小鼠生存时间，进而发挥既抗菌又抗炎的“1+1>2”作用
。
[0015]盐酸头孢卡彭酯水合物能抑制永生化骨髓来源巨噬细胞
、
原代骨髓来源巨噬细胞和人单核细胞白血病细胞
LDH
和
IL
‑1β
的释放，减少细胞焦亡，能改善
LPS
和大肠杆菌诱导脓毒症小鼠的存活，降低小鼠血清
IL
‑1β
、IL
‑6和
TNF
‑
α
含量，减少小鼠肝肾大肠杆菌载量，对小鼠细菌感染炎症和脓毒症有显著治疗效果
。
[0016]在具体的实施方案中，本专利技术保护盐酸头孢卡彭酯水合物作为活性成分在制备治疗脓毒症药物中的应用
。
[0017]在具体的实施方案中，所述药物中还含有药学上可接受的治疗脓毒症的药物或其他相关活性成分
。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
盐酸头孢卡彭酯水合物在制备治疗脓毒症药物中的应用
。2.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中还含有药学上可接受的治疗脓毒症的药物或其他相关活性成分
。3.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料
。4.
根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂
、
润湿剂
、
粘合剂
、
崩解剂或润滑剂中的一种或多种
。5.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物制成口服制剂
、
注射制剂
、
经皮给药试剂或黏膜给药制剂
。6.
根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨硕，王冰微，许红阳，胡颖超，温爽，李鸿辉，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：