用于治疗尿失禁的化合物制造技术

本发明专利技术涉及结构式（Ⅰ）所表示的化合物或其药学上可接受的溶剂化物及其盐，包括该盐的溶剂化物，其中，Ｒ↑［１］是使结构式（Ⅰ）的化合物成为１Ｒ，２Ｓ－甲氧胺的前体药物的基团，该化合物能在肾小管中转换为其活性形式及其活性代谢物。上述这些化合物在尿失禁的治疗和预防中有特别的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物1R,2S-甲氧胺(结构式(Ib))的前体药物，也涉及含该类前体药物的药 物组合物。尿失禁可由一系列紊乱而引发，在老年人及因怀孕和分娩而受到身体损伤的女性中尤其 常见。受到该疾病影响的女性人数是男性人数的两倍多。尿失禁的发病也可能与遗传情况有 关。尿失禁的不同类型包括急迫性失禁、反射性失禁、充溢性失禁、神经源性失禁、前列腺 切除术后失禁、暂时性失禁(由感染或药物引起的暂时性疾病)以及压力性或负荷性失禁(load incontinence)。有些病人可能同时患有两种或多种类型的失禁，称之为混合性尿失禁。急迫性 失禁由膀胱过度亢进而引起，也可能是由神经通路亢进所导致。压力性失禁是尿失禁中最常 见的一种类型，可能的引发因素诸如膀胱下垂至一定位置从而给尿道括约肌带来过大压力。目前用 于抗尿失禁的多种药物都有一定的副作用，从而可能导致治疗过程中的不顺应。 对于某些类型的尿失禁来说，可用手术进行治疗；不过手术总会带来一定的风险性，因此对 于某些病人来说并不可取。
技术实现思路
本专利技术提供了结构式(I)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或其盐，包括该盐的溶 剂化物。
技术介绍
OMe OH其中，W是能够使结构式(I)的化合物成为lR，2S-甲氧胺的前体药物的基团，其中，所 述结构式(I)的化合物能在肾小管中转换为其活性形式或其活性代谢物。结构式(I)的化 合物可作为药物使用。具体地，本专利技术也提供了结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或其盐，包 括该盐的溶剂化物。结构式(Ia)的化合物可作为药物使用。结构式(Ia)的化合物是1R，2S-甲氧胺的前体药 物。该化合物可相应地用于尿失禁的治疗或预防。图1表示离体猪膀胱尿道连接括约肌肌肉条对于结构式(III)的化合物、1R,2S-甲氧胺以及结构式(Ia)的化合物的反应的典型记录图。图2是膀胱尿道连接括约肌对于1R,2S-甲氧胺、结构式(Ia)的化合物及结构式(III)的化合物剂量增加时的收縮反应图。图3表示猪膀胱尿道连接括约肌对多种酶反应产物的反应的典型记录图。图3a表示的是猪膀胱尿道连接括约肌在给予50mMTrisHCL缓冲液之后的收縮反应。图3b表示的是猪膀胱尿道连接括约肌在给予50mM Tris HCL缓冲液及Y -谷氨酰转移酶之后的收縮反应。图3c表示的是猪膀胱尿道连接括约肌在给予50mM Tris HCL缓冲液、MgCl2 6H20、 双甘氨肽和结构式(la)化合物之后的收縮反应。图4a表示的是猪近中心端括约肌在给予50mM Tris HCL缓冲液、MgCl2 6H20、双甘 氨肽、Y-谷氨酰转移酶和结构式(la)的化合物之后的收缩反应。OMe OH附图说明图4b表示的是猪近中心端括约肌在给予0.3mM结构式(Ib)的化合物之后的收縮反应。 图5是猪膀胱颈肌分别在图3a-c及4a-b所示条件下产生的收縮反应的相互比较图。 图6是反应混合物分别在培育10、 30、 60分钟后对于膀胱尿道连接括约肌条所产生的不 同作用的相互比较图。图7是结构式(Ia)化合物在与酶培育30分钟并稀释2倍(a 2-fold dilution)之后对于膀胱 尿道连接括约肌的作用。图8是分别在Tris缓冲液和在盐水中所制备的两种结构式(Ib)的化合物(0.3mM)对 于膀胱尿道连接括约肌条所产生的效应的相互比较图。图9是在迷你猪体内尿动力学研究中所应用的腹膜及膀胱导管的设计图例。图IO表示在用盐水充盈膀胱后对于膀胱内压、膀胱内排空压，膀胱尿道连接(VUJ)压、 VUJ阈值排空压和VUJ排空压所产生的效应。图ll表示给予结构式(Ia)的化合物的丸剂并用盐水充盈膀胱后对于膀胱内压、膀胱内 排空压，膀胱尿道连接(VUJ)压、VUJ阈值排空压和VUJ排空压所产生的效应。图12表示在尿动力学测量过程中，不给予结构式(Ia)的化合物(对照组)及给予结构 式(Ia)的化合物对于动脉血压所产生的不同作用。图13是表示结构式(Ia)的化合物在兰德瑞斯猪中对于各种尿动力学及心血管参数的作 用的图。图14是表示体外透皮性细胞测试系统的图例。图15是表示以EutanolG1^溶解的结构式(Ia)的化合物对于皮肤的渗透水平的图。 图16是表示以甲苯DMSO (80: 20， v/v)溶解的结构式(Ia)的化合物对于皮肤的渗 透水平的图。图17是表示以肉豆蔻酸异丙酯Pharmasolve (80: 20， v/v)溶解的结构式(Ia)的 化合物对于皮肤的渗透水平的图。图18是表示结构式(Ia)的化合物的所有三种测试溶液对于皮肤的平均渗透水平的图。具体实施例方式本专利技术涉及结构式(I)的化合物及其治疗作用，例如，对于尿失禁的治疗或预防。 据WO 03/055474报道，1R，2S-甲氧胺可能用于大便失禁的治疗。在实验研究中，本专利技术 人惊奇地发现，当lR,2S-甲氧胺的全身浓度达到一定水平后，1R,2S-甲氧胺的一种副作用会 对膀胱健康的实验对象产生一定程度上的排尿困难。现认为，lR,2S-甲氧胺对于膀胱和/或尿 道的作用引发了排尿困难。然而，也发现lR,2S-甲氧胺会产生有害的全身性副作用，如血压 上升；因此，lR，2S-甲氧胺并不适用于该适应症的治疗。本专利技术人也发现，1R,2S-甲氧胺(结构式Ib)在单独给药时，会对体外的猪膀胱颈肌产 生一定的收縮作用。结构式(I)的化合物中，W基团是能够使该化合物成为1R,2S-甲氧胺的 前体药物的基团；当结构式(I)的化合物和某种适宜使^基团断裂的酶，以及可选地与羧基受 体一起给药时，将结构式(I)的化合物在肾小管中转换为其活性形式或活性代谢物，可对于 体外猪膀胱颈肌产生收縮作用。例如，结构式(Ia)的化合物和Y-谷氨酰转移酶及受体双甘 氨肽一起给药时，会对体外猪膀胱颈肌产生收縮效应。本专利技术者也发现，当结构式(I)的化合物在体内猪尿动力学模型中给药时，在不阻碍尿 流速或不减弱排空效率的情况下，将提高膀胱尿道连接(VUJ)基线压、VUJ阈值压和VUJ排 空压。另外，本专利技术人发现，结构式(I)的化合物在体内猪尿动力学模型上给药后，对于动 脉血压的上升作用很小。因此，本专利技术提供了可进行药用的结构式(I)的化合物，尤其可用于尿失禁的治疗或预防。本专利技术也提供了结构式(I)所定义的化合物或其药学上可接受的溶剂化物及其盐，包括 该盐的溶剂化物在生产治疗和预防尿失禁的药物中的用途。本专利技术也提供了一种治疗尿失禁的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物给予具有治疗意 义剂量的结构式(I)所定义的化合物或药学上可接受的溶剂化物及其盐，包括该盐的溶剂化 物。膀胱颈、泌尿道、膀胱或尿道括约肌张力的降低可能会导致失禁；因此，本专利技术基于提 高膀胱颈、泌尿道、膀胱或尿道括约肌的平滑肌张力从而产生治疗作用。如上文所述，Ri基团是使结构式(I)的化合物成为lR,2S-甲氧胺的前体药物的基团，并 能使结构式(I)的化合物在肾小管中转换为其活性形式及其活性代谢物。即，最好该化合物 在体内活性很低，且Ri基团可从分子中断裂从而形成具有生物活性的形式。更佳的情况是， R'基团通过酰胺键与lR，2S-甲氧胺的氨基相连。因此，最好是R1基团在连接末端含一羰基基 团。例如，Ri基团可为一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式（Ⅰ）所表示的化合物或其药学上可接受的溶剂化物及其盐，包括该盐的溶剂化物，　＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ１是使结构式（Ⅰ）的化合物成为１Ｒ，２Ｓ－甲氧胺的前体药物的基团，该化合物能在肾小管中转换为其活性形式及其活性代谢物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗瑞马丁汤普森，汉斯杰根格鲁斯，亚历山大昂格，
申请(专利权)人：诺金欧洲公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]