生物学实体的可控释放制造技术

本发明专利技术提供了可释放地包封生物学实体的方法。该方法包括将表面活性剂溶液与前体材料和生物学实体在非极性溶剂中混合形成乳液。该乳液包括分散在非极性相中的极性相，其中极性相包括生物学实体。然后从极性相中形成包括生物学实体的颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于生物学实体的包封和可控释放的陶瓷微粒。
技术介绍
生物分子递送系统所必需的特征是在包封、储存和释放过程中保 持生物分子结构的完整性，并具有能够获得合适的释放动力学的机制。 一种常见的应用是蛋白质药物递送。目前用于蛋白质药物递送应 用的技术主要是基于聚合物的。基于聚合物的系统作为用于生物学实 体如蛋白质的包封剂有一些缺点*聚合物制造可能涉及使用化学品和/或较高的温度，其均可使蛋 白质变性；*通常蛋白质从聚合物基质释放的机制是聚合物基质的侵蚀(即 溶解)。侵蚀(和因此的释放)速率通常取决于聚合物颗粒的化学环境(例如，依赖于pH)。侵蚀还可产生使蛋白质变性的降 解副产品；*聚合物通常具有疏水表面，需要表面处理来引入亲水性，从而增加在血液中的稳定性； *储存过程中，由于例如脱水作用，蛋白质可能被破坏/变性； *干燥过程中聚合凝胶可能经受严重的收縮，挤压被包封的蛋白 质，并引起其构象变化。 WO 01/62232 (Barb6和Dartlett)涉及将生物学活性材料加入至陶 瓷包封剂中，但该专利中描述的化学作用对于较大生物分子的包封和 释放并不理想。己知用于形成二氧化硅球的硅醇盐前体的水解过程中 释放的短链醇使蛋白质分子变性，导致生物学活性显著丧失。此外， 溶胶-凝胶反应通常在酸或碱催化剂的存在下发生，使pH与大多数生 物分子不相容。另外，蛋白质的大小范围可达到大约3000 kDa，直径 可超过10 nm。酸性条件中形成的微孔通常非常小而不能释放这种大小的分子，尽管在碱性条件下形成的中孔较大，能够释放小蛋白质。理想的系统需要其中的pH可以保持在典型的生理学范围~5-8以内，该条 件不适合催化硅醇盐的水解。JP5 261274 (Lion Corp.)描述了在陶瓷基质中包封生物分子的方 法。但通过上述专利方法制备的微粒不能设计用于生物分子的可控释 放。另外，该方法将生物分子与严格条件如极端的pH和高切变力接触， 这样的条件可使敏感的生物分子(尤其是蛋白质)变性或另外发生损 害。而且，该方法中使用的快速絮凝有可能产生范围非常宽且不可控 的粒度分布。因此需要一种生物学实体的递送系统，其表现出所需的释放动力 学，并能够在包封、储存和释放过程中保持生物学实体的结构完整性。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服或基本上改善至少一种上述缺点。本专利技术的 另一个目的是至少部分满足上述需求。在本专利技术的第一个方面，提供了一种可释放地包封生物学实体的 方法，该方法包括-形成乳液，该乳液包括分散在非极性溶剂中的乳液液滴，其中乳 液液滴包括前体材料和生物学实体；和-从乳液液滴形成颗粒，所述颗粒之中和/或之上具有生物学实体。在形成乳液的步骤中，从非极性溶剂、表面活性剂和前体材料形 成第一乳液，生物学实体与第一乳液混合，或者从非极性溶剂、表面 活性剂和生物学实体形成第一乳液，前体材料和该乳液混合，或者生 物学实体可与前体材料混合，得到的混合物与非极性溶剂和表面活性 剂混合以形成乳液，或者可以采用一些其它的添加次序。另外可选地， 形成乳液的步骤可以包括将表面活性剂和非极性溶剂与水溶液，任选 酸性水溶液混合，以形成第一乳液，并将第一乳液与前体材料和生物 学实体混合形成乳液。第一乳液可以是，例如，微乳液或小液滴乳液。因此，本专利技术提供了可释放地包封生物学实体的方法，其包括a)将表面活性剂在非极性溶剂中的溶液与前体材料和生物学实体 混合形成乳液，该乳液包括分散在非极性相中的极性相，所述极性相包括生物学实体；和b) 从极性相形成包括生物学实体的颗粒。 极性相也可包括前体材料。上述方法的步骤a)可以包括c) 将表面活性剂在非极性溶剂中的溶液与前体材料混合，形成第一乳液，所述第一乳液具有分散在非极性相中的极性相，所述前体材料位于极性相中；和d) 将第一乳液与生物学实体混合，使得极性相包括生物学实体。 该方法可以额外地包括将第一乳液的pH调节至适合所讨论生物学实体的pH的步骤，即，调节至不使生物学实体降解或变性的pH或 不引起其变质的pH。 pH可以调节至在其下生物学实体保持活性，例 如生物学活性的pH。该pH可以在大约1和大约11之间，或大约2和 11之间、3和11之间、4和11之间、5和11之间、6和11之间、7 和11之间、1和9之间、1和7之间、1和6之间、2和10之间、2和 8之间、2禾口7之间、3禾口9之间、3和7之间、3禾口 5之间、5和6之 间、6禾口7之间、7禾口8之间、8禾口9之间、9禾口10之间、5和8之间、 5禾口7之间、5和8.5之间、10和11之间、5禾口7之间、8和10之间、 8.5和10之间、9和11之间或8.5和11之间，例如大约1、 1.5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 5.5、 6、 6.5、 7、 7.5、 8、 8,5、 9、 9.5、 10、 10.5或11。调节pH可以在步骤d)之前进行。 该方法的步骤a)可以包括e) 将表面活性剂在非极性溶剂中的溶液与酸的水溶液混合，形成 第二乳液(其可以可任选地是微乳液或小液滴乳液)，所述第二乳液具 有分散在非极性相中的极性相；f) 将前体材料加入到第二乳液中，使得前体材料位于极性相中；和g) 加入生物学实体，使得极性相包括生物学实体。 另外可选地，步骤a)可以包括h) 将前体材料和生物学实体混合，形成极性混合物；和i) 将极性混合物与表面活性剂溶液混合，形成乳液，所述乳液具 有分散在非极性相中的极性相，使得极性相包括前体材料和生物学实 体。该可选方案还可以包括将前体材料的pH调节至大约1和大约11 之间、或大约3和11之间、5和11之间、7和11之间、7.5和11之间、 l禾口9之间、l禾口7之间、l禾口5之间、3禾口9之间、3禾口7之间、5禾口 9之间、5和7之间、7.5和9.5之间、8.5禾0 9之间、9和10之间、9.5 和10之间、9和9.5之间、5和8之间、5和7之间、5和8.5之间、 10和11之间、5和7之间、8和10之间、8.5和10之间、9和11之 间、或8.5和11之间，例如大约l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 7.5、 8、 8.5、 9、 9.5、 10、 10.5或11。在此情况下，优选生物学实体在pH被调节的 前体材料的pH下是稳定的。作为另一种可选方案，步骤a)可以包括j)将生物学实体加入到表面活性剂溶液中；和k)加入前体材料，pH调节至大约1和大约11之间，例如大约7.5 和大约11之间，使得乳液的极性相包括前体材料和生物学实体。前体可以包括陶瓷前体。其可以包括硅胶或一些其它陶瓷前体， 或可以是两种或多种不同陶瓷前体的混合物。生物学实体可以包括蛋 白质。其可以包括酶。该方法可以额外地包括在步骤b)之前加入凝胶 化助剂。凝胶化助剂可包括盐(例如氯化钠)和/或水溶性聚合物。凝 胶化助剂可以加入到溶液中，任选地为水溶液中。该方法可以包括至 少部分地从非极性相中分离颗粒。至少部分分离的步骤可以包括将包 括微粒的乳液与沉淀溶剂混合，从而沉淀出颗粒，所述沉淀溶剂与非 极性溶剂可混溶。合适的沉淀溶剂可以是丙酮、乙醇或这些溶剂的混 合物。沉淀溶剂可以选择成不使生物学实体变性或损坏。至少部分分 离的步骤可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种能释放性地包封生物学实体的方法，其包括：　　　　ａ）将表面活性剂在非极性溶剂中的溶液与前体材料和生物学实体混合，形成乳液，该乳液包括分散在非极性相中的极性相，所述极性相包括生物学实体；和　　　　ｂ）从极性相形成包括生物学实体的颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KS芬尼，D雅克，CJA巴布，孔令根，
申请(专利权)人：澳大利亚核科学技术组织，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]