N2-制造技术

本公开涉及新型

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N2
‑
苯基嘧啶
‑
2,4
‑
二胺化合物及其制备方法和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求基于
2021
年4月2日提交的美国临时申请号
63/170,098
的权益和优先权，其内容以引用的方式整体并入
。


[0003]本公开通常涉及
N2
‑
苯基嘧啶
‑
2,4
‑
二胺化合物
、
用于制备所述化合物的方法和包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在预防和治疗癌症中的用途
。

技术介绍

[0004]癌症的发生与多种环境因素有关，包括化学物质
、
病毒
、
辐射以及癌基因
、
抑癌基因
、
与细胞凋亡
、DNA
修复相关的基因的变化等
。
[0005]对抗癌症的传统方法是使用细胞毒性药物的化学疗法
。
但这些剂对癌细胞的选择性通常较差，继而导致快速分裂的正常细胞受损
。
其他治疗选择包括放射疗法
、
靶向疗法
、
免疫疗法
、
激素疗法和手术
。
疗法的选择取决于多种因素，包括癌症类型
、
肿瘤的严重程度
、
疾病的阶段和患者的一般状态
。
目前，大量实验性癌症治疗正在开发中
。
[0006]靶向治疗剂通常制备为通过靶向癌细胞特有的故障蛋白质而在患者中显示功效
。
肺癌
、
结直肠癌
、
头颈癌
、
乳腺癌
、
多发性骨髓瘤
、
淋巴瘤
、
前列腺癌
、
黑色素瘤和其他癌症都有靶向疗法
(www.cancer.gov/about
‑
cancer/treatment/types/targeted
‑
therapies/targete d
‑
therapies
‑
fact
‑
sheet)。
[0007]其中，
EGFR(
表皮生长因子受体，在人类中也称为
ErbB
‑1或
HER1)
抑制剂在
EGFR
突变型癌症患者的治疗中已经实现了显著的效果
。EGFR
是一种跨膜蛋白，其是细胞外蛋白配体的表皮生长因子家族
(EGF
家族
)
成员的受体，并且已知在多种上皮细胞肿瘤中异常激活，所述上皮细胞肿瘤包括非小细胞肺癌
(NSCLC)、
乳腺癌
、
神经胶质瘤
、
头颈鳞状细胞癌
、
结直肠癌
、
直肠腺癌
、
头颈癌
、
胃癌和前列腺癌
。EGFR
‑
酪氨酸激酶的激活引起持续的细胞增殖
、
对周围组织的侵袭
、
远处转移和血管生成，并且增加肿瘤细胞的存活率
。
[0008]特别地，
EGFR
在至少一半的非小细胞肺癌
(NSCLC)
中过表达，因此对
NSCLC
患者进行了大量针对
EGFR
的研究
。
就这一点而言，已经开发了抑制
EGFR
酪氨酸激酶活性的
EGFR TKI(
酪氨酸激酶抑制剂
)
，并且代表性实例是吉非替尼
(Gefitinib)(IRESSA
TM
)、
厄洛替尼
(erlotinib)(TARCEVA
TM
)、
拉帕替尼
(lapatinib)(TYKERB
TM
、TYVERB
TM
)。
[0009]然而，尽管在治疗肿瘤具有
EGFR
激活突变的
NSCLC
患者中使用
EGFR
‑
TKI
的临床结果有所改善，但由于固有或获得性耐药性的发生，预后仍然不利
。
两种最常见的
EGFR
激活突变是外显子
19
的缺失和外显子
21
的
L858R
点突变，它们合计占已知的激活
EGFR
突变的
>90
％
(Science 2004
；
304:1497
‑
1500)。
[0010]此外，尽管吉非替尼
/
厄洛替尼对具有
EGFR
突变的
NSCLC
患者具有早期临床效果，但大多数患者最终发展进展性癌症
。
在一项复发性癌症样品的早期研究中，鉴定出引起吉非替尼和厄洛替尼成为
EGFR
突变型激酶的无效抑制剂的继发性
EGFR
突变
(T790M)
(Kobayashi
等人
NEJM 2005
和
Pao
等人
PLOS Medicine 2005)。
[0011]为了克服
T790M
突变，
AstraZeneca
开发了奥希替尼
(osimertinib)(TAGRISSO
TM
)
作为第三代
EGFR
‑
TKI
，其于
2017
年被食品药品监督管理局和欧盟委员会批准作为癌症治疗
。
不幸的是，据报道，
EGFR C797S
突变是对第三代抑制剂的耐药性的主要机制
(Thress
等人
,Nature Medicine 2015)
，并且研究小组报告了克服
EGFR C797S
突变的研究结果，包括
PCT
公开号
WO2018230934、WO2019015655
和
WO2019112344
，其内容以引用的方式整体并入本文
。
[0012]因此，需要开发对
EGFR
特异性激活或耐药性突变表现出有效抑制的抑制剂
。

技术实现思路

[0013]本公开的一个方面涉及可以用于预防和
/
或治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病的新型
EGFR
抑制剂
、
其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种下式1的化合物
、
其前药
、
其水合物
、
其溶剂化物
、
其异构体
、
其同位素标记或其药学上可接受的盐：其中
R1和
R3独立地为氢或
C1
‑
C3
烷基，
R2为直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C3
‑
C6
环烷基或氨基，
R4‑
R9独立地为氢
、
‑
OR
10
、
‑
CF3、
卤素
、
羟基
、
氨基
、
甲硅烷基醚
、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基或
C3
‑
C6
环烷基，
X1和
X2独立地为氢
、
‑
OR
11
、
‑
CF3、
卤素
、
羟基
、
氨基
、
甲硅烷基醚
、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C3
‑
C6
环烷基，或
X1和
X2一起形成4‑8元杂环烷基或杂芳基环，前提条件是
X1和
X2不同时为氢，为螺
C3
‑
C12
杂环烷基或桥接
C4
‑
C12
杂环烷基，
X3和
X4独立地为氢
、OR
12
、
‑
CF3、
卤素
、
羟基
、
氨基
、
甲硅烷基醚
、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基或
C3
‑
C6
环烷基；
p
为整数0或1，
Y1为
N
或
CH
，
Y2为
N
或
CH
，或当
A
不存在时为
O
，
A
为氢
、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C3
‑
C6
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
螺
C3
‑
C12
环烷基或桥接
C4
‑
C12
环烷基，其中上述直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C3
‑
C6
环烷基
、
芳基
、
杂芳基
、
螺
C3
‑
C12
环烷基或桥接
C4
‑
C12
环烷基可以任选地含有杂原子代替碳原子，从而形成杂烷基
、
杂环烷基，并且
A
可以独立地被
‑
OR
13
、
‑
CF3、
卤素
、
羟基
、
氨基
、
甲硅烷基醚
、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基或
C3
‑
C6
环烷基取代；并且
R
10
‑
R
13
、R
15
和
R
16
独立地为氢
、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C3
‑
C6
环烷基或氨基
。2.
如权利要求1所述的化合物
、
其前药
、
其水合物
、
其溶剂化物
、
其异构体
、
其同位素标
记或其药学上可接受的盐，其中部分为为其中
R
11
和
R
12
独立地为直链或支链
C1
‑5烷基
。3.
如权利要求1所述的化合物
、
其前药
、
其水合物
、
其溶剂化物
、
其异构体
、
其同位素标记或其药学上可接受的盐，其中
R6和
R9各自为氢；
R7为氢或直链或支链
C1
‑
C4
烷基；并且
R8为
‑
OR
10
或
‑
N(R
11
)(R
12
)
，其中
R
10
为直链或支链
C1
‑
C4
烷基，并且
R
11
和
R
12
独立地为氢或直链或支链
C1
‑
C4
烷基
。4.
如权利要求1所述的化合物
、
其前药
、
其水合物
、
其溶剂化物
、
其异构体
、
其同位素标记或其药学上可接受的盐，其中
R5为氢；并且
R4为卤基
、C1
‑
C3
烷基或
C1
‑
C3
卤代烷基
。5.
如权利要求1所述的化合物
、
其前药
、
其水合物
、
其溶剂化物
、
其异构体
、
其同位素标记或其药学上可接受的盐，其中式1的化合物由下式1‑1表示：其中
R1‑
R9、X1‑
X4、p
和
A
具有与权利要求1中所定义的相同的含义
。6.
如权利要求5所述的化合物
、
其前药
、
其水合物
、
其溶剂化物
、
其异构体
、
其同位素标记或其药学上可接受的盐，其中
A
选自由以下组成的组：氢
、C1
‑
C3
烷基
、C1
‑
C3
卤代烷基
、、
和
‑
N(R
11
)(R
12
)
，其中
R
11
和
R
12
独立地为氢或直链或支链
C1
‑
C6
烷基
。
7.
如权利要求5所述的化合物
、
其前药
、
其水合物
、
其溶剂化物
、
其异构体
、
其同位素标记或其药学上可接受的盐，其中
R6和
R9各自为氢；
R7为氢或直链或支链
C1
‑
C4
烷基；并且
R8为
‑
OR
10
或
‑
N(R
11
)(R
12
)
，其中
R
10
为直链或支链
C1
‑
C4
烷基，并且
R
11
和
R
12
独立地为氢或直链或支链
C1
‑
C4
烷基
。8.
如权利要求5所述的化合物
、
其前药
、
其水合物
、
其溶剂化物
、
其异构体
、
其同位素标记或其药学上可接受的盐，其中
R5为氢；并且
R4为卤基
、C1
‑
C3
烷基或

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：毕利吉生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：